IF=18.1【客户文章】Nat Commun︱大脑如何靠“预判”，提前应对晕动？广州国家实验室尚从平团队揭示预期声音缓解晕动症样行为的环路机制

1. 预期声音能够减轻重复旋转诱导的MS样行为

在重复旋转过程中，研究团队给予小鼠短暂的预期性声音线索，并将固定时间呈现的声音与随机时间呈现的声音进行比较。经过10天声音-旋转配对训练后，固定声音组在第6-10天表现出明显降低的累计头部朝向角度和平均速度，而随机声音组未出现相同的改善效果，提示这种保护作用依赖于声音对即将发生运动事件的预测意义，而并非单纯的声音暴露。进一步实验发现，预期声音还可改善旋转后的摄食，但对体温的影响并不显著。当去除预期声音后，其行为改善效应随之消失，进一步支持声音线索对MS样行为具有主动调节作用。

图1. 预期声音缓解重复旋转诱导的MS样行为

2. Cbln2⁺ MVN神经元是旋转诱导MS样行为的关键神经元群

为寻找驱动旋转诱导MS样行为的关键神经元群，研究团队对MVN中多个候选细胞群进行了功能筛选。结果发现，光遗传学激活Cbln2⁺ MVN神经元能够显著地重现旋转诱导的MS行为，其行为评分和累积头部朝向角度明显增加；化学遗传学持续激活则可引起活动减少、体温下降以及明显的转圈行为。相反，消融Cbln2⁺ MVN神经元后，旋转诱导的行为评分、累计头部朝向角度和平均速度均显著下降，并伴随摄食改善，表明该神经元群是旋转诱导MS样行为所必需。 

图2. Cbln2⁺ MVN神经元参与旋转诱导的MS样行为

3. Cbln2⁺ MVN通过不同下游通路驱动运动功能障碍和恶心/厌恶相关反应

研究团队进一步绘制了Cbln2⁺ MVN神经元的下游投射，发现其向腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）、孤束核（NTS）等多个脑区发出投射。其中，选择性光激活Cbln2⁺ MVN-vlPAG通路即可诱发明显的MS样运动功能障碍，其行为评分和累积头部朝向角度显著增加；而消融该通路则显著降低旋转后的行为评分、累计头部朝向角度和平均速度，表明Cbln2⁺ MVN-vlPAG通路对于旋转诱发MS样行为是充分且必要的。

图3. Cbln2⁺MVN-vlPAG通路介导MS样运动功能障碍

进一步的光纤记录显示，Cbln2⁺ MVN-vlPAG通路在旋转开始时出现明显的钙活动，并且其活动强度随旋转刺激强度增加而增强。另一方面，Cbln2⁺ MVN-NTS通路与恶心/厌恶相关反应密切相关。光激活该通路能够诱导条件性风味厌恶（CFA），且该效应有赖于臂旁核（PBN）兴奋性神经元的参与（抑制该核团兴奋性神经元可显著削弱该通路诱导的CFA），提示Cbln2⁺ MVN-NTS通路可能通过下游PBN参与MS样恶心/厌恶反应。值得注意的是，投射至vlPAG和NTS的Cbln2⁺ MVN神经元大多互不重叠（仅约3.2%被双标），提示前庭信息可以沿相对分离的通路驱动MS样行为的不同组成。

图4. Cbln2⁺MVN-NTS通路介导MS样恶心/厌恶反应

4. 预期声音通过中央杏仁核-MVN^Cbln2抑制性通路缓解旋转诱导的MS样行为

为寻找上游调控来源，研究团队利用逆行跨突触示踪发现，Cbln2⁺ MVN神经元接受来自中央杏仁核（CeA）等多个脑区的输入，其中CeA来源的输入以GABA能神经元为主。进一步的功能学实验表明，在声音提示期间抑制CeA-MVN通路，会逆转预期声音的行为改善作用；相反，激活该通路则能够在重复旋转过程中模拟声音训练带来的行为获益。光纤记录还显示，预期声音能够增强投射至MVN的Vgat⁺ CeA神经元活动。在突触机制层面，声音-旋转配对训练选择性增强了CeA对Cbln2⁺ MVN神经元的抑制性突触传递，表现为光激活诱导IPSC的比例和幅度均增加，而EPSC幅度没有显著变化。上述结果共同表明，预期声音至少部分通过增强CeA对Cbln2⁺ MVN神经元的抑制，降低旋转诱导的前庭神经元活动，从而缓解MS样行为。 

图5. 预期声音通过CeA-MVN^Cbln2抑制性通路缓解MS样行为

图6. 预期性声音线索减轻旋转诱导MS样行为的环路机制示意图

综上所述，该研究揭示了重复旋转诱导的小鼠MS样行为模型诱发运动功能障碍和恶心/厌恶反应的神经通路机制以及预期声音缓解MS样行为的突触可塑性机制。该研究从环路层面为提前知道即将发生的运动如何影响MS提供了新的解释，即听觉预测信号可以通过中枢抑制性环路调节前庭信息加工，从而缓解MS样行为。该研究结果不仅对已在社会生活中尝试性的应用提供理论支持以便进一步优化完善，包括航天员选拔和训练、新能源汽车的防眩晕功能和其他乘用工具的相关设计与实践等，也为理解听觉线索与前庭系统之间的相互作用提供了新的神经生物学框架。同时，MS关键神经元亚型的确定也将为揭示现有晕车药的作用机制以及开发新药提供重要靶点。此外，前庭系统可通过前庭-呼吸反射对呼吸肌活动进行正向调控，而慢性阻塞性肺病（COPD）患者存在以膈神经异常为特征的呼吸调控障碍，提示因慢性缺氧引起的前庭-呼吸反射的减弱可能与COPD的共病机制相关，这一潜在关联将是课题组未来研究的重要方向。