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武汉枢密脑科学技术有限公司
入驻年限：8 年
- 联系人：
枢先生
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湖北 武汉市 江夏区
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抗体、试剂、细胞库 / 细胞培养、技术服务、耗材、实验室仪器 / 设备
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【客户文章】Brain︱新干预思路！上海交大徐天乐团队等揭示纳米抗体促进人源ASIC1a内吞缓解慢性疼痛及焦虑样行为的新机制
59 人阅读发布时间：2026-11-03 16:42
撰文︱罗琨，齐昕
审阅︱徐天乐
慢性疼痛不仅表现为持续的感觉异常，还常伴随焦虑、抑郁等情绪障碍，是典型的感觉-情绪共病状态。现有临床镇痛药物（包括Aa片类与非甾体抗炎药）受限于疗效有限、耐受、依赖及全身毒性等问题，推动了更精准的机制导向镇痛策略开发；离子通道已成为下一代非Aa片镇痛药物的重要靶点，但传统酸敏感离子通道（ASICs）调控思路大多聚焦于改变通道的激活、脱敏等门控动力学过程。
实际上，膜蛋白并非静止存在于细胞表面，而是在膜插入、内吞和再循环之间不断转换。对于离子通道而言，膜表面有多少功能性通道，本身就是决定神经元响应强度的重要因素。因此，一个值得进一步探索的问题是：能否不依赖直接阻断离子通道，而是通过调控其膜转运和表面稳态，降低病理状态下功能性通道的膜表面可用性？
酸敏感离子通道1a（acid-sensing ion channel 1a，ASIC1a）是酸敏感离子通道家族的重要亚型，属于质子门控阳离子通道，在外周伤害性感觉和中枢情绪加工中均具有重要作用。然而，人源ASIC1a（hASIC1a）与小鼠ASIC1a在参与脱敏和门控的关键胞外结构域上存在精细结构差异，显著改变了药理反应特性，这种物种错配限制了啮齿动物来源的ASIC1a抑制剂的转化应用。
近日，上海交通大学医学院基础医学院徐天乐团队联合附属仁济医院麻醉科（麻醉医学教育部重点实验室依托科室）、附属松江医院麻醉科等单位，在Brain在线发表题为“Nanobody-boosted human ASIC1a endocytosis alleviates chronic pain and anxiety-like behaviours”的研究论文。研究揭示了一种基于转运的人源ASIC1a调控模式，该模式可通过纳米抗体结合被选择性触发，支持以纳米抗体介导的方式调控人源ASIC1a，为重新平衡慢性疼痛的感觉与情绪维度提供了具有转化潜力的策略。
该研究围绕人源ASIC1a建立了从分子结合、膜转运、电生理功能到动物行为的多层次证据链。研究发现，hASIC1a选择性纳米抗体Nb.h1a并非通过急性阻断通道发挥作用，而是促进hASIC1a内吞、降低膜表面功能性通道数量，进而减弱质子诱发电流；在人源化ASIC1a敲入（hASIC1a-KI）小鼠（内源基因替换为HA标记人源ASIC1a）中，通过AAV靶向前扣带回皮层（ACC）神经元表达Nb.h1a，或是足底局部注射纯化Nb.h1a蛋白，均可缓解炎症性痛觉敏化及疼痛相关焦虑样行为。
1.Nb.h1a具有显著的人源ASIC1a靶向特异性
研究首先验证Nb.h1a对人源ASIC1a的靶向特异性。免疫共沉淀结果显示，Nb.h1a可明显结合hASIC1a，而对小鼠ASIC1a及其他检测的ASIC亚型几乎不显示结合，且这种结合在pH 7.4、6.0和5.0条件下均可维持。进一步的结构-功能分析从抗原、抗体两侧双向验证了结合界面：删除hASIC1a胞外结构域的D298、L299两个残基，或对Nb.h1a CDR3预测结合界面的R101、Y104关键残基进行突变，均可显著削弱二者相互作用，提示Nb.h1a具有明确的种属和亚型选择性，其识别依赖特定胞外结构界面，为后续在细胞和动物水平研究hASIC1a功能提供了人源特异性的分子工具。
图1. Nb.h1a对人源ASIC1a的结合特异性及界面依赖性分析
（图源：Luo K, et al. Brain, 2026）
2.Nb.h1a并非急性阻断hASIC1a，而是促进其内吞
研究进一步解析了Nb.h1a调控hASIC1a的作用机制。与传统直接作用于通道门控的抑制剂不同，急性给予Nb.h1a完全不会改变hASIC1a介导的质子诱发电流；经过一定时间孵育后，通道功能才出现明显下降。膜蛋白生物素化及表面/胞内序贯标记实验显示，Nb.h1a处理可显著减少HEK293T细胞和hASIC1a-KI小鼠原代神经元膜表面的hASIC1a，同时增加胞内通道比例，而总hASIC1a蛋白水平基本不变。与此一致，Nb.h1a预孵育后可显著降低pH 6.0诱发的峰值电流密度，而急性给药或结合能力显著降低的CDR3突变型Nb.h1a均不能产生相同效应。上述结果表明，Nb.h1a并非通过急性阻断通道发挥作用，而是通过促进hASIC1a内吞、降低膜表面功能性通道的可用性，从而实现对通道功能的调控。
图2. Nb.h1a促进hASIC1a内吞并降低质子诱发电流密度
（图源：Luo K, et al. Brain, 2026）
3.ACC靶向表达Nb.h1a缓解炎症痛及焦虑样行为
在明确Nb.h1a通过促进hASIC1a内吞实现功能性抑制后，研究进一步检验这一机制在中枢疼痛环路中的干预效应。研究人员利用AAV2/B10载体（本实验采用脑实质立体定位注射，利用该血清型对脑内神经元高转导偏好，并未使用其跨血脑屏障的特性），在神经元特异性hSyn启动子驱动下将Nb.h1a双侧递送至hASIC1a-KI小鼠ACC。四周后，小鼠基线运动活动未见明显变化。完全弗氏佐剂（CFA）诱导炎症痛后，ACC中表达Nb.h1a的小鼠机械撤足阈值和热痛潜伏期明显升高，提示痛觉敏化减轻；在慢性阶段，旷场实验（OFT）中心区域活动及高架十字迷宫（EPM）开放臂探索均增加，提示疼痛相关焦虑样行为得到改善。上述结果表明，ACC靶向表达Nb.h1a能够同时改善慢性炎症痛的感觉和情绪相关表型。
图3. ACC靶向表达Nb.h1a缓解炎性慢性痛及焦虑样行为
（图源：Luo K, et al. Brain, 2026）
4.外周局部给予Nb.h1a缓解炎症痛及焦虑样行为
考虑到中枢AAV递送具有一定侵入性，研究进一步评估了更直接的外周干预方式。研究人员将纯化的Nb.h1a蛋白局部注射至CFA处理侧足底。结果显示，给药后30~180 min的观察窗口内，均可检测到机械撤足阈值升高，镇痛效应起效迅速且持续稳定，提示Nb.h1a能够较快缓解炎症性机械痛敏；在慢性阶段的后续评估中，机械痛敏和热痛敏同样得到缓解。与此同时，Nb.h1a处理小鼠在OFT和EPM中的焦虑样行为也有所改善。局部组织检测进一步显示IL-10升高、IL-1β降低（详见Supplementary Fig. S6），提示外周Nb.h1a干预除可能影响伤害感受器活动外，还可能与局部炎症信号变化相关。
图4. 外周局部给予Nb.h1a缓解炎性慢性痛及焦虑样行为
（图源：Luo K, et al. Brain, 2026）
总结
综上，本研究揭示Nb.h1a通过促进hASIC1a内吞而非直接阻断通道，降低膜表面功能性通道并缓解炎症痛及焦虑样行为，拓展了离子通道从“门控调节”到“膜转运调节”的干预思路。纳米抗体的体内作用时长、蛋白药代动力学、翻译后修饰（糖基化）及制剂均一性仍需进一步验证。未来，靶向离子通道膜转运可能成为值得进一步探索的精准镇痛策略。
上海交通大学医学院基础医学院与附属仁济医院麻醉科联合培养的博士研究生罗琨，上海交通大学医学院基础医学院助理研究员宋兴磊、实验员高明辉为本文共同第一作者。上海交通大学医学院基础医学院齐昕博士后、徐天乐教授，上海交通大学医学院附属松江医院麻醉科吴德华主任医师为本文共同通讯作者。本研究由上海交通大学医学院基础医学院、仁济医院麻醉科（麻醉医学教育部重点实验室依托科室）和松江医院麻醉科合作完成，得到国家自然科学基金项目、科技创新2030重大项目及上海市卫生健康委员会重点学科建设项目等资助。
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