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武汉枢密脑科学技术有限公司
入驻年限：8 年
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枢先生
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抗体、试剂、细胞库 / 细胞培养、技术服务、耗材、实验室仪器 / 设备
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IF=81.2【客户文章】STTT｜华南理工大学王卓/巫祖强联合浙大王福俤/闵军霞团队揭示神经元-星形胶质细胞铁调控信号轴介导焦虑发生的新机制
56 人阅读发布时间：2026-10-26 13:25
一、文献导读
慢性应激是焦虑发生的重要风险因素。既往研究提示，应激能够扰乱脑铁稳态，并改变情绪相关神经环路的活动。然而，脑内铁代谢变化如何与细胞间通讯相联系，又如何进一步影响神经元功能及焦虑行为，其机制尚未完全明确。
华南理工大学医学院王卓团队、附属第六医院巫祖强团队联合浙江大学王福俤、闵军霞团队等，在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表题为“Rescuing anxiety by targeting the neuronal-astrocytic iron signaling axis in male mice”的研究论文。研究以雄性小鼠为对象，结合铁同位素示踪、细胞特异性基因干预、神经活动标记、化学遗传学和电生理记录，揭示了慢性应激如何通过高迁移率族蛋白B1（HMGB1）-Toll样受体4（TLR4）-铁调素（hepcidin）-铁输出蛋白（FPN）信号轴，扰乱腹侧海马（vHip）-内侧前额叶皮层（mPFC）环路的铁运输，进而引发焦虑样行为。研究提出“逆行铁突触神经胶质耦联”（retrograde ferrosynaptic neuroglial coupling）机制，并进一步探索了针对该通路的鼻内给药策略，为理解脑铁代谢与情绪调控的关系提供了新的实验依据。王卓、巫祖强、闵军霞及王福俤为论文共同通讯作者。
二、研究背景
焦虑的形成涉及复杂的神经环路变化。慢性应激能够改变神经元活动，但心理压力如何转化为持续的环路功能异常，仍有许多环节需要厘清。现有研究也提示脑铁稳态与情绪行为密切相关，然而，铁代谢异常如何在特定细胞、特定突触和特定环路中发挥作用，尚缺乏完整解释。
铁参与线粒体功能、神经递质合成及突触活动，其分布与流动受到精密调节。团队此前的研究已提示，vHip与mPFC之间的铁运输可以影响焦虑相关行为。这使一个问题变得尤为关键：慢性应激是否通过改变这条环路中的铁运输，推动焦虑的发生？
星形胶质细胞为这一问题提供了新的切入点。这类细胞与神经元及突触紧密接触，参与局部微环境和代谢稳态的调节，也能够产生hepcidin。hepcidin可调控FPN，因而可能将细胞间通讯与神经元铁外排联系起来。围绕这一线索，研究团队逐层追踪应激条件下的铁运输变化，寻找其细胞来源、上游信号及行为学后果。
三、研究结果
01 慢性应激扰乱vHip至mPFC的铁运输
研究首先采用连续14天的慢性束缚应激（CRS）建立小鼠模型。旷场（OFT）和高架十字迷宫实验（EPM）显示，应激小鼠在旷场中央区域及迷宫开放臂的探索减少，表现出焦虑样行为。随后，团队检测vHip与mPFC的铁含量，发现应激后vHip出现铁蓄积，而mPFC没有呈现相同变化。这提示问题可能涉及脑区之间的铁运输失衡。
为直接追踪铁的去向，研究结合⁵⁶Fe、⁵⁷Fe和⁵⁹Fe示踪及相应检测手段，观察从vHip注入的铁向mPFC的转运情况。多种方法得到一致结果：应激小鼠mPFC的示踪铁信号降低，支持vHip至mPFC的铁运输受阻。与此同时，顺行与逆行神经示踪显示，这条投射的总体解剖连接仍然保留；投射神经元中编码FPN的Slc40a1转录本水平也没有明显改变。由此，研究将关注点进一步收窄到维持铁运输的蛋白及其局部调控。
图1｜慢性应激诱导焦虑样行为，并削弱vHip-mPFC环路的铁运输。
02 轴突末端FPN减少是铁外排受阻的关键环节
FPN是介导细胞铁外排的重要蛋白。研究团队在vHip投射至mPFC的轴突末端检测到FPN，并发现慢性应激使这些末端的FPN信号显著减少。这一变化是否真正参与焦虑的形成？团队在该投射通路中过表达FPN，发现应激小鼠的铁运输障碍和焦虑样行为均得到改善。随后，在mPFC局部给予FPN抑制剂，能够抵消上述改善效果，使铁运输障碍和焦虑样表现重新出现。相应的铁示踪结果与行为变化保持一致：恢复FPN有助于恢复vHip向mPFC的铁运输，再次抑制FPN则使运输受阻。此外，在未经应激的小鼠mPFC局部抑制FPN，也能够诱导焦虑样行为。这些相互衔接的干预实验，将FPN减少从一种伴随变化推进为具有因果意义的机制环节：投射末端的铁外排能力，能够影响环路铁稳态与焦虑相关行为。
图2｜恢复或抑制FPN，双向调节环路铁运输及焦虑样行为。
03 星形胶质细胞来源的hepcidin推动FPN下降
FPN的mRNA水平没有明显下降，蛋白却在末端减少，其上游调节因素是什么？研究将目光投向能够促使FPN降解的hepcidin（由Hamp基因编码）。团队发现，慢性应激后mPFC中hepcidin升高。局部补充hepcidin能够在未应激小鼠中诱导FPN下降及焦虑样行为，而抑制其作用则能改善应激小鼠的相关表现。相比之下，单独提高肝脏和循环中的hepcidin，未能在相应实验中重现mPFC中hepcidin升高及焦虑样行为，支持局部脑源性hepcidin的重要作用。
进一步的免疫荧光和细胞分选分析显示，应激诱导的Hamp上调主要发生在mPFC星形胶质细胞中。在这些细胞中特异性过表达Hamp，能够使未应激小鼠出现投射末端FPN减少、铁运输受损及焦虑样行为；相反，在应激小鼠中敲低星形胶质细胞Hamp，则有助于恢复末端FPN并改善行为。团队还进行了上下游衔接实验：先提高星形胶质细胞的hepcidin，再恢复vHip-mPFC投射中的FPN，能够阻断相应的焦虑样表现。由此，星形胶质细胞hepcidin与投射末端FPN被纳入同一条功能链。
图3｜mPFC星形胶质细胞来源的hepcidin，调控投射末端FPN及焦虑样行为。
04 引导神经元释放HMGB1，启动星形胶质细胞反应
星形胶质细胞为何会在应激后增加hepcidin？研究通过神经元与星形胶质细胞的单独培养、共培养及分步处理，发现应激激素相关刺激诱导的星形胶质细胞hepcidin反应，需要来自神经元的信号参与。团队进一步锁定HMGB1。应激后，mPFC神经元中的Hmgb1表达升高，局部HMGB1蛋白增加；体外实验也显示，相关刺激促进神经元HMGB1表达及其释放，HMGB1又能够促进星形胶质细胞Hamp表达和hepcidin分泌。
在体实验中，去除mPFC锥体神经元的Hmgb1，可以阻止应激诱导的hepcidin升高及焦虑样行为；提高这些神经元的Hmgb1表达，则能够诱导相应变化。为了检验两类细胞之间的先后关系，团队在提高神经元Hmgb1表达的同时，敲低星形胶质细胞Hamp。结果显示，即使HMGB1仍处于较高水平，下游hepcidin反应与焦虑样行为仍受到抑制。这说明，神经元HMGB1的作用需要星形胶质细胞hepcidin这一关键下游环节。
图4｜神经元HMGB1通过星形胶质细胞hepcidin影响焦虑样行为。
05 铁蓄积与投射神经元内在兴奋性升高相联系
铁外排障碍如何影响神经元功能？研究团队对逆行标记的vHip-mPFC投射神经元进行全细胞膜片钳记录，并在实验中加入阻断主要兴奋性和抑制性突触输入的药物，以考察神经元自身的膜电活动特征。结果发现，应激后这些神经元在相同去极化电流刺激下发放更多动作电位，同时出现输入电阻升高、动作电位阈值更负及静息膜电位去极化等变化，提示其内在兴奋性增强。细胞分选结合电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）检测进一步显示，这些投射神经元的铁含量升高。恢复环路FPN表达，能够降低铁蓄积并改善异常电活动；再次抑制FPN则使相关异常重新出现。干预mPFC神经元Hmgb1或星形胶质细胞Hamp，同样有助于纠正投射神经元的铁蓄积和兴奋性变化。
这组结果将上游细胞间信号、铁稳态及电生理表型连接起来，也拓展了“铁可塑性”的研究内涵：铁代谢改变可以参与调节神经元自身的兴奋性，其效应在阻断主要突触输入后仍可被观察到。
图5｜HMGB1-hepcidin-FPN通路参与调控投射神经元的铁含量及内在兴奋性。
06 应激相关神经元的活动驱动HMGB1信号
为进一步把分子机制与应激期间的神经活动联系起来，研究团队采用活动依赖性标记系统，标记短期、阈下束缚应激中被激活的mPFC神经元，再通过化学遗传学操控这些细胞。持续激活被标记的神经元，可以提高mPFC中HMGB1和hepcidin水平，并诱导焦虑样行为；在慢性应激期间抑制应激相关神经元，则能减弱上述分子反应及行为变化。更进一步，团队在激活这些神经元的同时敲低其Hmgb1，发现下游hepcidin升高及焦虑样行为受到阻断。这说明，在所研究的神经元群体中，HMGB1是连接神经活动与下游星形胶质细胞反应的重要分子环节。
图6｜活动依赖性标记与化学遗传学操控，连接应激相关神经元活动和HMGB1信号。
07 星形胶质细胞TLR4接收神经元信号
HMGB1如何被星形胶质细胞识别？团队比较了其已知相关受体Toll样受体2（TLR2）、TLR4和晚期糖基化终产物受体（RAGE）。在所比较的受体中，TLR4缺失能够阻断HMGB1诱导的hepcidin升高与焦虑样行为，提示TLR4具有关键作用。体外实验显示，HMGB1能够促进野生型星形胶质细胞产生hepcidin，但在TLR4缺失的细胞中，这一效应受到阻断。研究随后采用星形胶质细胞特异性Tlr4条件敲除，并结合mPFC局部、星形胶质细胞特异性的Tlr4敲低，进一步验证其细胞与脑区来源。这些干预能够削弱HMGB1或慢性应激诱导的hepcidin反应与焦虑样行为。即使上游应激相关神经元被激活、HMGB1仍然增加，敲低星形胶质细胞Tlr4也能抑制下游变化。至此，研究明确了神经元HMGB1、星形胶质细胞TLR4及hepcidin之间的信号衔接，为整条跨细胞调控链补上了受体环节。
图7｜星形胶质细胞TLR4介导HMGB1驱动的hepcidin反应及焦虑样行为。
08 鼻内干预HMGB1-TLR4通路展现应用潜力
基于上述机制，团队探索通过鼻内给予HMGB1拮抗剂甘草酸（glycyrrhizin，GL）或TLR4拮抗剂TAK-242，是否可以改善相关表型。在慢性束缚应激期间，连续14天鼻内给药能够减轻mPFC中hepcidin升高，改善铁示踪所显示的运输障碍，并减少焦虑样行为的形成。这部分结果主要支持在应激暴露期间干预该通路的预防潜力。研究还在未经应激的小鼠群体中筛选出天然高焦虑个体，发现其mPFC中hepcidin同样较高。对这些已具有高焦虑表现的小鼠进行鼻内干预，也能够降低hepcidin水平并缓解焦虑样行为。两类模型的结果相互补充，提示HMGB1-TLR4通路具有值得进一步验证的干预价值，也使研究从机制解析延伸至潜在应用探索。
图8｜鼻内给予HMGB1或TLR4拮抗剂，减轻应激诱导及天然高焦虑小鼠的相关表型。
结论与讨论
该研究提出：慢性应激激活mPFC锥体神经元，促进HMGB1表达与释放；HMGB1通过邻近星形胶质细胞的TLR4促进hepcidin分泌；hepcidin作用于来自vHip的投射末端，使FPN降解、铁外排受限；相关投射神经元随后出现铁蓄积与内在兴奋性升高，并伴随焦虑样行为。这一过程被概括为“逆行铁突触神经胶质耦联”。其“逆行”特点在于，mPFC局部神经元产生的信号经星形胶质细胞传递，调控来自海马的突触前末端，将投射靶区的局部状态与上游投射神经元的铁稳态联系起来。
图9｜应激驱动神经元-星形胶质细胞铁信号轴的工作模型。
这项研究将脑区间铁运输、特定细胞来源的信号、投射神经元电活动与行为学变化纳入同一条研究链。铁示踪提供运输证据，细胞与环路干预检验因果关系，上下游联合干预厘清信号顺序，电生理记录则将代谢变化落实到神经元功能。研究也拓展了对星形胶质细胞作用的认识。在这一模型中，星形胶质细胞接收神经元的应激相关信号，通过hepcidin调节投射末端铁外排，参与塑造跨脑区环路的功能状态。铁代谢由此呈现出细胞间协同调控的一面。鼻内干预的结果为面向这一信号轴的后续研究提供了实验依据。
目前证据来自雄性小鼠，该机制在雌性动物和人群中的适用性，以及候选干预的安全性与有效性，仍需进一步验证。突触末端铁动态的直接可视化，以及铁蓄积改变内在兴奋性的具体离子通道机制，也是值得继续探索的方向。
本研究由华南理工大学医学院王卓团队、附属第六医院巫祖强团队联合浙江大学王福俤、闵军霞团队等合作完成。华南理工大学为论文第一署名单位；王卓、巫祖强、闵军霞和王福俤为共同通讯作者。研究体现了神经科学与铁代谢研究的交叉合作，围绕应激、细胞间信号和情绪环路，形成了从铁运输检测、机制验证到干预探索的连续研究路径。工作获得国家自然科学基金及广东省、广州市相关科研项目等支持。
通讯作者介绍
华南理工大学医学院/琶洲实验室王卓副教授、附属第六医院巫祖强主任医师，浙江大学王福俤教授、闵军霞教授为共同通讯作者。王卓副教授为共同第一作者（排名1）。王卓课题组聚焦脑铁代谢与神经精神疾病交叉前沿。以第一/通讯作者在Cell Metabolism、STTT、Nature Chemical Biology、Molecular Psychiatry等国际期刊发表系列成果，获国际院士专题评述，相关科普成果登上《人民日报》。
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