IF=12.6【客户文章】Brain︱南京大学徐运教授团队揭示卒中后脑损伤脑-骨髓轴调控的作用和全新机制

研究团队首先利用暂时性大脑中动脉栓塞（MCAO）模型研究发现，卒中后外周血中性粒细胞明显增加，同时骨髓中性粒细胞减少，缺血脑组织中的中性粒细胞浸润显著增加（图1）。提示，缺血性卒中可迅速诱导中性粒细胞由骨髓进入外周循环，并进一步浸润缺血脑组织。

图1. 缺血性卒中后中性粒细胞的动态分布

为追踪调控骨髓中性粒细胞动员的中枢脑区，研究团队向小鼠股骨骨髓注射伪狂犬病毒（PRV）进行逆行跨突触示踪，在下丘脑室旁核（PVN）脑区观察到明显的病毒标记。进一步共标发现，与骨髓建立神经联系的PVN神经元主要为促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元，且卒中后PVN^CRH神经元显著激活。

研究团队进一步采用化学遗传学和光遗传学技术操控PVN^CRH神经元，发现抑制该类神经元可减少骨髓中性粒细胞动员及脑内浸润，并减轻缺血性脑损伤；相反，激活该类神经元则促进骨髓中性粒细胞释放并加重脑损伤。在此基础上，耗竭中性粒细胞可明显减弱PVN^CRH神经元激活所致的促损伤效应（图2）。这些结果表明，PVN^CRH神经元在卒中后骨髓中性粒细胞动员中发挥关键调控作用。 

图2. PVN^CRH神经元调控卒中后骨髓中性粒细胞动员及缺血性脑损伤

为了揭示PVN^CRH神经元如何将中枢信号传递至外周骨髓。研究团队通过化学性交感神经损毁、药理学阻断以及骨髓局部去神经等多种策略，发现干预交感神经信号可抑制骨髓中性粒细胞动员，同时减轻缺血性脑损伤。临床研究也发现，急性缺血性卒中患者血浆（NE）水平与循环中性粒细胞数量呈显著正相关（图3）。以上研究支持交感神经介导卒中后骨髓中性粒细胞动员。 

图3. 交感神经介导卒中后骨髓中性粒细胞动员及缺血性脑损伤

卒中后PVN并不位于脑梗死核心区，却出现显著激活。为追溯其上游信号来源，研究团队聚焦于高级自主神经调控中枢-岛叶皮层（IC）。通过逆行腺相关病毒（AAV）示踪、PRV多突触示踪等技术，发现卒中后岛叶神经元显著激活，其中与骨髓相关的神经元主要为钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）阳性谷氨酸能神经元，且该类神经元可直接投射至PVN，并激活PVN^CRH神经元。

随后，研究团队利用投射特异性的化学遗传学策略选择性抑制IC-PVN通路，发现PVN神经元激活及血浆、骨髓NE水平均明显降低，骨髓中性粒细胞动员受到抑制，并伴随脑梗死体积缩小及神经功能改善（图4）。揭示IC-PVN神经环路是卒中后调控交感神经激活和骨髓中性粒细胞动员的重要上游通路。 

图4. IC–PVN神经环路调控卒中后中性粒细胞动员与缺血性脑损伤

为了阐明该通路的临床相关性，研究团队对急性缺血性卒中患者进行分析，发现岛叶梗死患者的外周血中性粒细胞计数及比例高于无岛叶受累患者，提示岛叶受累与卒中后外周中性粒细胞升高相关。

研究团队通过化学遗传学双向操控IC^CaMKII神经元，证明抑制该类神经元可降低PVN^CRH活性及血浆、骨髓NE水平，减少骨髓中性粒细胞动员并减轻缺血性脑损伤；激活则产生相反效应，而耗竭中性粒细胞可明显削弱其促损伤作用。选择性阻断β₂ adrenaline能受体（β₂-AR）同样能够抑制中性粒细胞从骨髓释放，并改善缺血性脑损伤（图5）。以上研究提示，无论从中枢调控岛叶皮层活性，还是从外周阻断β₂ adrenaline能信号，均可抑制卒中后中性粒细胞动员和脑内浸润，同时减轻缺血性脑损伤，揭示了该脑-骨髓轴具有潜在的干预价值。

图5. 靶向“脑-骨髓”轴减轻缺血性脑损伤

该研究发现了与卒中脑损伤相关的新的中枢-外周免疫调控神经环路，并系统解析了卒中后脑-骨髓神经免疫轴的调控机制，揭示了缺血性卒中如何通过中枢神经环路驱动骨髓中性粒细胞动员，并浸润入脑介导缺血性脑损伤的作用和机制。抑制这一神经环路或阻断β₂-AR均可抑制中性粒细胞动员、减少脑内浸润，发挥神经保护作用，从而确立了一个具有潜在干预价值的脑-骨髓轴。

未来，可将这一成果向临床转化，通过神经调控等手段靶向这一环路，研究其在缺血性脑卒中中的潜在治疗价值，为卒中后精准神经免疫干预提供新的策略。 

图6. 脑-骨髓神经环路驱动卒中后中性粒细胞动员并加重缺血性脑损伤的机制总结图

徐运教授

（照片提供自：徐运教授团队）

通讯作者简介：徐运教授，女，南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科主任，主任医师，教授、博导。鼓楼医院心血管医院副院长，脑科学和脑疾病中心主任。国家首席科学家，国务院政府特殊津贴专家。“国之名医·卓越建树”称号，中国杰出神经内科医师，江苏省优秀医学领军人才，中国卒中奖等。国家和省临床重点专科、省神经病学重点学科主任、省脑血管病诊疗中心主任，省神经内科质控中心和脑卒中质控中心主任等。曾在德国海德堡大学、美国霍普金斯大学留学。现任中华医学会神经病学分会候任主任委员，中华预防学会预防与控制专业委员会副主任委员，江苏省卒中学会理事长等，Neuroscience Bulletin、《国际脑血管病杂志》等副主编，Advanced Neurology主编等。主持国家、省部级重点科研项目30多项。其中科技部脑科学重大项目1项，国自然重点项目和重大国合5项等。以第一和通讯作者（含共同）发表SCI论文300余篇，IF 1339.5，H因子64，引用14000余次。入选2020-2025“中国高被引学者”。主编和参编论著12部，副主编和参编“五年制”、“八年制”教材4部。获省部级科技1、2等奖5项。