IF=42.5【客户文章】高温暴露为何增加代谢风险？Cell|中南大学湘雅医院罗湘杭团队等发现“皮肤-下丘脑”轴新机制，维生素A或可打断该通路

全球变暖背景下，热应激（HS）与代谢性疾病负担的关联已有流行病学证据，但既往急性热暴露研究结论并不一致，甚至有报道提示代谢获益（短暂升高能量消耗EE与胰岛素敏感性）。核心问题悬而未决：慢性、重复的环境热暴露是否对代谢产生持久影响，这种记忆在何处形成、由什么维持。

下丘脑作为体温调节与能量稳态的中枢，是代谢性疾病的关键调控节点。星形胶质细胞是下丘脑内数量最多的胶质细胞，可感知环境变化并调节邻近神经元活动；近年研究已揭示下丘脑星形胶质细胞可通过表观遗传重塑获得免疫样记忆，从而加重神经炎症疾病；情绪经验也可启动星形胶质细胞以稳定记忆。与此同时，皮肤作为人体最大的环境界面，不仅是物理屏障，更可作为内分泌器官与脑形成“皮肤-脑对话”：如紫外线暴露可升高循环尿刊酸，透过血脑屏障增强突触活动。这些发现共同提示，皮肤来源的外周信号可能主动调控下丘脑能量平衡环路。

2026年4月21日，中南大学湘雅医院内分泌科罗湘杭、黄艳与山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）内分泌科赵家军团队合作在国际期刊Cell发表以A skin-hypothalamus axis couples heat stress and metabolic dysfunction为题的研究论文，该研究通过小鼠模型、外卖骑手前瞻性观察队列及维生素A 随机双盲安慰剂对照试验，首次揭示了一条完整的“皮肤-下丘脑-脂肪”代谢调控轴：热应激激活皮肤角质细胞分泌KLK14，经血液循环作用于下丘脑室旁核（PVN）LRRC7⁺星形胶质细胞；KLK14与CHL1受体结合后，CHL1依赖性上调ALKBH1；ALKBH1作为N6-mA去甲基化酶，去除Maob位点的抑制性N6-mA标记，促进染色质开放，参与建立KLK14诱导的表观遗传热记忆，进而上调MAOB、增强GABA合成，抑制邻近PVN催产素（OXT）神经元，减弱SNS（交感神经系统）输出，最终降低内脏脂肪组织脂解、促进脂肪沉积。这一机制解释了为何既往热暴露史会在后续高脂饮食（HFD）下表现出代谢易感性；干预层面，口服维生素A可抑制皮肤KLK14产生，在小鼠模型与人体RCT中均显著减轻热暴露相关的代谢异常。研究将气候变化与代谢疾病的流行病学关联落实为可干预的分子靶点，为高温职业暴露人群的代谢健康防护提供了新思路。

本文的关键实验设计在于将热应激与饮食挑战在时间上严格分离。将体重匹配的8周龄雄性C57BL/6小鼠随机分为三组：

HS组：每天活动期接受37℃、6小时热应激，持续1周，自由进食；

PF（配对喂养）组：在室温下饲养，但在每天与HS组相同的6小时热暴露时段内，给予与HS组摄食量匹配的食物，其余18小时自由进食，从而使每日总摄食量与HS组相当；

RT组：在室温下自由进食。

各组每日摄食量相当。HS结束后，所有小鼠先在室温下静息2周，此时血糖与血清皮质酮已完全恢复，急性应激信号消退。随后，所有小鼠分别接受正常饲料（ND）或HFD喂养10周，即形成RT-ND、RT-HFD、PF-ND、PF-HFD、HS-ND、HS-HFD六组。结果显示，在ND条件下，HS小鼠体重和血糖稳态无显著变化，仅EE轻度降低；而在HFD条件下，仅曾受热应激的HS小鼠出现加重的体重增长、糖耐量受损、胰岛素抵抗与内脏脂肪沉积[附睾白色脂肪组织（eWAT）/腹股沟白色脂肪组织（iWAT）脂肪量及脂肪细胞面积增加]，PF和RT对照未见同等程度加重。该代谢易感性在4周乃至8周静息期后仍可检出，表明热应激并非造成即时损害，而是留下一种持久印记，在致肥胖环境下才显现为代谢易感性。

人群数据与之呼应：长沙342名外卖骑手前瞻性观察队列中（85.1%男性，三次访视），校正混杂因素后，33-36.9℃累计暴露时长与体重、BMI及腹部内脏脂肪面积（AVFA）的长期增幅正相关，≥37℃暴露进一步关联腰围（WC）、空腹胰岛素与稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）升高。

图1 热应激加速小鼠与人体的代谢紊乱

血清转移实验提示，HS小鼠血清中存在一种不耐热蛋白因子，可扩增LRRC7⁺星形胶质细胞；血清经热灭活后该效应消失，说明该蛋白因子参与热记忆的印记形成。血清蛋白组学筛出热应激后第1天与第7天均持续升高的4种分泌蛋白，其中仅激肽释放酶相关肽酶14（KLK14）在静脉注射His标记重组蛋白后于下丘脑检出。KLK14由表皮角质细胞高表达，血清水平仅在37℃热应激后升高（30℃/33℃不升高），并与人群中≥37℃暴露时长正相关。在角质细胞特异性敲除Klk14的小鼠（K14-Cre×Klk14^fl/fl）中，热应激诱导的血清KLK14升高、LRRC7⁺星形胶质细胞扩增及12331个开放染色质峰几乎全部消失，代谢损伤显著缓解。受体的鉴定与功能验证中：将pull-down质谱结果与scRNA-seq取交集后，L1-like细胞黏附分子（CHL1）列为首要候选；分子对接预测KLK14与CHL1形成稳定结合，co-IP及体外结合实验进一步支持该互作；在PVN以星形胶质细胞特异方式敲低Chl1，可显著削弱KLK14加重的饮食诱导代谢紊乱。

图4 LRRC7⁺星形胶质细胞被皮肤来源的KLK14印记

LRRC7⁺星形胶质细胞与PVN^OXT神经元空间相邻。脑片电生理显示，移植LRRC7⁺星形胶质细胞的小鼠，其PVN^OXT神经元紧张性GABA电流显著大于移植LRRC7⁻星形胶质细胞者；以Gabazine（20 μM，GABA_A受体拮抗剂）分离出该电流，且TTX（0.5 μM，tetrodotoxin，钠通道阻滞剂）对其无显著影响，说明电流来自胶质细胞而非神经元活动。将PRV-CAG-DIO-GFP注入Adpn-Cre小鼠（脂联素（Adpn）启动子驱动Cre，内脏脂肪细胞特异）eWAT，病毒自内脏脂肪细胞沿交感通路逆行跨突触标记中枢：荧光仅见于PVN（VMH、ARC、DMH均未见），且在PVN内特异共标OXT神经元而非AVP、CRH或TRH神经元。PVN^OXT神经元受抑制→SNS输出减弱→eWA Tnoradrenaline下降、ATGL/p-HSL等脂解蛋白下调→脂解受损、内脏脂肪沉积；化学遗传激活PVN^OXT神经元可逆转上述变化，6-OHDA损毁脂肪交感神经后逆转效应消失。“皮肤-下丘脑-脂肪”代谢调控轴的因果链至此完整闭合。

图5 LRRC7⁺星形胶质细胞抑制PVN^OXT神经元-SNS环路促进内脏脂肪沉积

本文提出一条完整通路：热应激→皮肤角质细胞分泌KLK14↑→经血液循环→作用于PVN LRRC7⁺星形胶质细胞；KLK14与CHL1受体结合后，CHL1依赖性上调ALKBH1，后者通过去除抑制性N6-mA促进染色质开放，建立表观遗传热记忆，并上调MAOB、增强GABA合成→抑制邻近PVN^OXT神经元→SNS输出↓→内脏脂肪组织脂解↓→内脏脂肪沉积。该工作将热暴露与代谢功能障碍的流行病学关联转化为可干预的分子机制，并提示维生素A可作为从上游抑制该通路的低成本干预候选。

模式图：皮肤KLK14-下丘脑LRRC7⁺星形胶质细胞-PVN^OXT神经元-SNS-脂肪轴：热应激代谢记忆的表观遗传机制与维生素A干预

需注意的局限：作者声明研究主要聚焦星形胶质细胞、维生素A为全身给药而非皮肤外用、人群研究样本量有限，作者建议开展多中心、更大样本的研究；队列关联为观察性结论，RCT中主要终点之外的指标属探索性分析。