【客户文章】浙江大学医学院/附属第二医院徐晗教授团队在前额叶皮层调控社交行为的抑制性神经元和网络活动机制研究取得新进展

清醒时，我们每天有高达 80% 时间都在从事各种各样的社会交往活动。这些或有意或无意的社交活动不仅有助于我们快速获取信息，也对维持我们身心健康至关重要。

以往的研究表明内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）是大脑内调控社会交互行为的关键脑区。近年来研究发现小鼠上 mPFC 兴奋性与抑制性失衡会导致社交功能受损。

科学界对影响社交行为的兴奋性神经元的功能机制有较明确的知识，但是对抑制性神经元的作用却知之甚少。这是因为抑制性神经元的数量众多，而且种类繁多。长期以来缺乏在体水平准确地鉴定特定类型抑制性神经元，也很难对这些神经元的活动进行特异性的操纵。

2020 年 7 月 22 日浙江大学医学院/附属第二医院徐晗教授课题组在 Science Advances 期刊上发表论文揭示了 mPFC 抑制性神经元参与社会交互行为调控的神经机制。
 

研究人员向抑制性神经元类型特异的转基因小鼠 mPFC 注射可被蓝光激活的兴奋性光遗传病毒载体（channelrhodopsin-2, ChR2）。三周后在病毒注射位点埋植自制的步进式光电极（optrode）。实验后免疫组化确认病毒特异性表达在表达小清蛋白（parvalbumin, PV）或生长抑素（somatostatin, SST）的抑制性神经元中。实验中，研究人员通过外连的蓝色激光发生器向小鼠脑内 mPFC 给予一串蓝光刺激并通过在体电生理记录系统寻找对蓝光脉冲有很好跟随性动作电位发放的神经元。通过此方法（opto-tagging）研究人员能够准确鉴定并实时记录特定类型单个神经元动作电位发放。
 

随后研究人员采用经典的小鼠三箱社交行为任务，同时记录小鼠的行为学和电生理学数据。分析发现，小鼠进入社交区域与刺激鼠交互时，70% 多的 PV 神经元动作电位发放频率明显升高。而 SST 神经元中绝大多数在小鼠社交时发放频率没有显著改变。
 

研究人员采用药理遗传学手段特异性抑制 mPFC PV 神经元活动。在体电生理实验表明注射 CNO 以后 PV 神经元动作电位发放明显被抑制，同时场电位低频伽玛波能量也明显降低。行为学实验进一步表明在抑制 PV 神经元以后小鼠社交时间明显减少，说明 mPFC 的 PV 神经元的活动确实是正常社交行为产生的条件。
 

研究人员在 PV-Cre 小鼠双侧 mPFC 注射光遗传激活病毒载体并埋植光纤。首先采用 40 Hz 蓝光激活 PV 神经元，发现场电位低频伽玛波段能量升高。行为学中研究人员采用两段各 5 分钟测试，其中只在第二段 5 分钟给予蓝光刺激，发现相对于对照组小鼠激活 PV 神经元时社交时间明显增多。

此外，研究人员还发现采用非节律性蓝光刺激同样可以增加 PV 神经元动作电位发放频率，但不改变场电位低频伽玛能量。行为学结果表明非节律性激活 mPFC PV 神经元并不能提高小鼠社交性。研究人员采用 80 Hz 节律性激活 PV 神经元，发现神经元可以产生 80 Hz 跟随性动作电位发放，场电位高频伽玛波段也显著升高。然而 80 Hz 刺激也不能引起小鼠社交行为的改变，该结果进一步揭示了低频伽玛振荡在社交行为调控中的主导作用。

上述结果表明 mPFC PV 神经元很可能是通过神经网络低频伽玛振荡在调控社交中起主导作用，那么以低频伽玛频率激活 SST 神经元是否产生促社交作用呢？研究人员同样在 SST-Cre 小鼠 mPFC 注射光遗传激活病毒载体并埋植光纤。有趣的是，行为学检测表明 40 Hz 激活 SST 神经元同样可以提高小鼠社交性。这一发现进一步揭示了皮层低频伽玛振荡在社交行为中的重要作用，并提示除了 PV 神经元之外，SST 神经元也可能作为改善社交障碍的潜在治疗靶点。
 

总之，本文结合光遗传学、药理遗传学和在体多通道电生理等实验技术揭示了前额叶皮层抑制性神经元通过网络低频伽玛振荡调控社交行为。因此，调控低频伽玛振荡可能作为临床上治疗神经精神疾病社交障碍的有效干预方式。

徐晗教授课题组一直专注于「社交行为与社交障碍神经机制」的基础研究。继 2019 年课题组在 Neuron 发表研究论文揭示社交恐惧行为的神经环路机制，本论文是研究团队在社交行为的神经机制研究方向取得的又一重要进展。

全文链接：https://advances.sciencemag.org/content/6/30/eaay4073

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