下丘脑室旁核脑区表达TrkB多个神经环路调控摄食行为

对食物摄入量的调节对于所有生物的生存都是必不可少的，这种调节的失调主要引起肥胖等代谢性问题。目前研究发现瘦素和瘦素受体、α黑素细胞刺激激素（αMSH）和黑皮质素4受体（MC4R）、脑源性神经营养因子（BDNF）和TrkB受体等一些配体-受体对在能量平衡的调节中起关键作用。

BDNF可通过两个不同的受体激活：原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）和神经营养因子受体p75。敲除编码TrkB蛋白的基因NTRK2后小鼠表现肥胖，而敲除p75则不会引起肥胖，这就说明BDNF-TrkB信号参与调控能量代谢。

2020年4月佛罗里达州斯克里普斯研究所徐保济（Baoji Xu）研究团队在能量代谢领域再次取得进展，研究成果在Nature Communications杂志发表揭示了下丘脑室旁核脑区TrkB神经元存在多个神经环路控制食欲。

2015年徐保济团队就在下丘脑室旁核脑区发现一群表达BDNF来抑制食物摄入并促进能量消耗。

下丘脑室旁核脑区至少存在11种类型的神经元，这些神经元表达BDNF、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），生长激素释放激素、催产素、生长抑制素等，是一个比较复杂的脑区。研究团队之前发现下丘脑室旁核表达TrkB的神经元(以下简称PVH-TrkB)中大约5%的神经元分泌BDNF。

图1，PVH脑区神经元和星形胶质细胞表达TrkB
 

为了弄清楚PVH-TrkB神经元的特点，研究人员通过他莫昔芬诱导cre系统发现神经元和星形胶质细胞均可以表达TrkB；18%PVH-TrkB表达催产素，14%PVH-TrkB表达胰高血糖素样肽-1受体，2%PVH-TrkB表达CRH和生产抑制素；6%PVH-TrkB表达前强啡肽原。这些共表达的比例都比较少，也可以间接的说明PVH-TrkB神经元是一类不同于它类、具有自身特点的神经元。

图2，特异性敲除TrkB后小鼠表现出肥胖
 

研究人员向Ntrk2-lox小鼠注射AAV2-CMV-Cre-GFP后特异性敲除PVH神经元上的TrkB，随后通过对病毒表达的情况进行评分被分为两组（病毒表达效果一般的为missed组和病毒表达效果很好为hit组），hit组小鼠在注射病毒2周后摄食行为增加，表现明显的肥胖，直到第10周依然肥胖，而missed组小鼠尽管不存在肥胖，但表现出食欲亢进。这些结果表明PVH TrkB主要可能通过抑制食欲来调节能量平衡。

图3，化学遗传学激活或抑制PVH脑区神经元小鼠的摄食行为变化
 

向PVH脑区注射抑制性化学遗传病毒，慢性抑制PVH-TrkB后无论在白天还是黑夜都可以促进小鼠的摄食行为，而在该脑区注射兴奋性化学遗传病毒后可抑制小鼠的摄食行为，这更进一步说明PVH-TrkB神经元通过控制食欲调控能量代谢。

图4，Ntrk2-Cre小鼠注射顺行示踪病毒AAV2-CAG-FLEX-tdTomato

研究人员向Ntrk2-Cre小鼠注射顺行示踪病毒AAV2-CAG-FLEX-tdTomato后发现PVH-TrkB神经元主要投射到下丘脑腹内侧核（VMH）、正中隆起（ME）、臂外侧臂旁核(LPBN)和孤束核（NST），少量投射到臂旁内侧核、蓝斑、迷走神经背侧运动核、中脑导水管周围灰质腹外侧等脑区。

为了进一步探究这些神经投射在摄食行为中的作用，研究人员采用双病毒策略，可实行特异性敲除PVH神经元投射到靶标脑区的基因Ntrk2。通过这个策略，特异性敲除PVH→NTS 神经环路基因Ntrk2后小鼠饮食行为并没有变化，不表现出肥胖，因此这条环路并不参与促进摄食行为。
让人意外的是，特异性敲除PVH→VMH、PVH→LPBN神经环路基因Ntrk2后促进小鼠食欲增强，摄食行为增加，脂肪量增多，最终引起肥胖。

尽管PVH→VMH、PVH→LPBN这两条神经环路促进食欲的功能上一致，但是还是两者还是存在一些解剖学的区别。向VMH 和LPBN两个脑区分别注射逆行示踪染料CTB，发现VMH逆行投射到PVH的喙部和内侧部，LPBN逆行投射到PVH的尾部和内侧。

总的来说，本文通过多个病毒工具揭示了下丘脑室旁核脑区表达TrkB投射到下丘脑腹内侧核和臂外侧臂旁核的神经环路均可调控摄食行为，

文章内图片来源：《Nature Communications》
 

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