Nat Biotech研究：全景解析上市激酶抑制剂，挖掘突变靶点专属药效，开拓抗肿瘤药物重利用全新方向｜附免费查询工具

此前的激酶抑制剂谱研究存在两大局限：一是仅聚焦野生型激酶，对临床意义重大的致癌突变和融合覆盖极少；二是规模有限，最多仅评估过50款药物、300余个激酶。

本研究采用金标准的HotSpot放射性滤膜结合激酶实验，在生理ATP浓度（Km ATP）和1 μM药物浓度下进行筛选。这一浓度经过严格验证：既能捕获药物的主要靶点和次要靶点，又能避免非特异性抑制，且与多数激酶抑制剂的临床血浆暴露水平接近。研究最终覆盖：

• 92款临床级激酶抑制剂（86款FDA获批、1款NMPA获批、5款晚期临床）

• 758个激酶靶点（409个野生型、311个致癌突变、38个基因融合）

• 290,000+条激酶-药物相互作用定量数据

   

图1：92款药物对409个野生型激酶的抑制活性热图。

研究团队通过自主开发的KISS评分（Kinase Inhibitor Selectivity Score）量化了药物的选择性与多药理学特性。KISS评分越高表示药物选择性越强，低于40则提示具有广谱多靶点活性。结果显示：

• 拉罗替尼（Larotrectinib）选择性最高（KISS=95），仅特异性抑制TRKA/B/C

• 吉瑞替尼（Gilteritinib）广谱性最强（KISS=18），能抑制超过半数的受试激酶

• 基于KISS评分＞40的阈值，研究共鉴定出146个新的可靶向激酶，使总可成药激酶数从89个跃升至235个

图2：对激酶抑制剂特异性、多药理学特性及疗效的全面综述为药物再利用提供了可能性。

研究团队不仅通过生信分析发现了新靶点，还通过细胞实验和动物模型验证了多个具有直接临床转化价值的药物重定位方案。

1. 特泊替尼（Tepotinib）→胶质母细胞瘤（GBM）

特泊替尼原本是获批用于MET外显子14跳变非小细胞肺癌的MET抑制剂。研究意外发现，它能强效抑制IRAK1（72%抑制）和IRAK4（72%抑制）——这两个激酶是先天免疫和炎症通路的关键分子，在GBM中高表达且与不良预后显著相关。

机制研究证实：特泊替尼通过抑制IRAK1/4，上调胆固醇转运蛋白ABCA1/ABCG1的表达，促进胆固醇外排，同时下调NF-κB和SREBF2信号通路，最终诱导GBM细胞凋亡。在患者来源的异种移植（PDX）模型中，特泊替尼单药即可显著抑制高IRAK1表达的GBM肿瘤生长。

2. 布加替尼（Brigatinib）→胰腺癌

布加替尼原本是获批用于ALK阳性非小细胞肺癌的ALK抑制剂。研究发现，它能同时强效抑制MARK2和MARK3（剩余活性＜20%）——这两个激酶是Hippo信号通路的关键调控因子，在YAP驱动的胰腺癌中作为共依赖基因存在。

在胰腺癌细胞系Panc1的异种移植模型中，布加替尼单药显著抑制肿瘤生长，机制是通过阻断MARK2/3，抑制YAP/TAZ的转录活性，下调CYR61、CTGF等下游靶基因的表达。这一发现为目前治疗手段极其有限的胰腺癌提供了全新的治疗思路。

图3：布加替尼调控MARK2/3-Hippo通路胰腺癌机制图。

3. 吉瑞替尼（Gilteritinib）→MET耐药癌症+EMT介导的耐药

吉瑞替尼原本是获批用于FLT3突变急性髓系白血病的FLT3抑制剂。研究发现了它的两大重磅新用途：

• 克服MET耐药：所有获批的MET抑制剂（克唑替尼、特泊替尼、卡马替尼、卡博替尼）均对MET D1228位点突变无效，但吉瑞替尼对所有7种MET耐药突变均表现出强效抑制活性，其中对MET-D1228A的IC₅₀仅为0.21 μM，远优于现有MET抑制剂（1.2-10 μM）。

• 逆转EMT介导的耐药：吉瑞替尼能同时抑制26个间质细胞相关激酶，下调波形蛋白、Slug等间质标志物，上调E-钙粘蛋白，诱导部分上皮表型逆转。在三阴性乳腺癌模型中，吉瑞替尼与MEK抑制剂联合使用，可将MEK抑制剂的IC₅₀从1600 nM降至46 nM，显著增强疗效。

研究首次系统评估了已上市药物对349种致癌激酶变体（311个突变+38个融合）的抑制活性，结果令人振奋：94%的激酶突变和97%的基因融合都能被至少一款现有药物抑制。

更重要的是，研究揭示了大量“跨靶点”的突变特异性活性：

• RET抑制剂普拉替尼（Pralsetinib）和塞尔帕替尼（Selpercatinib）能有效抑制对现有FGFR抑制剂耐药的FGFR突变（如FGFR2-C491A；V564L）

• 吉瑞替尼能抑制所有MET耐药突变

• 阿昔替尼（Axitinib）能强效抑制AURKA/B，对N-Myc扩增的神经母细胞瘤具有潜在疗效

   

图4：ALK/EGFR突变-药物互作网络图。不同位点突变可被多款药物交叉覆盖，部分稀有突变仅对应一款有效上市药物，为精准个体化用药提供依据。

为了让全球研究者能够利用这一宝贵资源，团队开发了免费的交互式网络工具KIRHub（Kinase Inhibitor Repurposing Hub），网址：

KIRHub提供三大核心功能：

• 突变激酶抑制剂查询：输入任意激酶突变或融合，即可查询所有能有效抑制它的已上市药物

• 野生型激酶抑制剂查询：输入任意野生型激酶，获取所有靶向它的药物及其活性数据

• 癌症谱系激酶依赖性查询：查看不同癌症类型中必需的激酶，并匹配对应的抑制剂

所有数据均支持CSV和PNG格式下载，可直接用于科研论文和临床研究设计。

参考文献：

Saifudeen M, Zhu S, Liang S, et al. Comprehensive profiling of clinically approved kinase inhibitors reveals mutation-specific inhibitors and opportunities for drug repurposing. Nat Biotechnol. 2026.

 

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