【客户文章】徐州医科大学吴坤伟/曹君利教授团队揭示急性应激调控麻醉苏醒的神经环路和受体机制

麻醉是保障现代外科手术顺利进行的基石，其核心在于使患者进入一种可逆的、无意识的状态。然而，患者在手术前普遍经历的紧张与焦虑——即术前急性应激——却会显著干扰麻醉药物的预期效果，导致麻醉深度难以掌控，苏醒时间个体差异巨大。这种临床上的不确定性，是围术期安全面临的重要挑战之一。既往研究表明，应激可激活大脑的觉醒系统，从而对抗麻醉的镇静作用。但其背后的具体神经环路与分子机制，仍是未解之谜。精准解析这一“应激-觉醒”环路，对于开发靶向性的术前干预策略、实现个体化精准麻醉管理具有重大意义。

2025年12月9日，徐州医科大学麻醉学院吴坤伟教授与曹君利教授团队在《Anesthesiology》上在线发表了题为“Sex-specific Effects of Acute Stress on Emergence from Isoflurane Anesthesia via Brainstem Circuitry in Mice”的研究论文。该研究在机制层面揭示了急性应激通过一条特异性的脑干神经环路——“蓝斑去甲肾上.腺素能神经元（LC^NE神经元）→中缝背核GABA能神经元（DRN^GABA神经元）”通路——加速雄性小鼠从异氟烷麻醉中苏醒，并阐明其关键的分子开关为α1-肾上.腺素能受体（AR），且该效应具有鲜明的性别特异性。

在这项研究中，研究人员首先采用30分钟的束缚应激模拟临床术前急性压力，并系统评估了小鼠在异氟烷麻醉下的行为学与脑电特征。他们发现，与未应激的对照组相比，经历应激的雄性小鼠从麻醉中苏醒的时间缩短了一半以上[翻正反射恢复（RORR）时间缩短，提示麻醉苏醒速度加快]，同时脑电图显示麻醉深度显著变浅（图1）。然而，应激导致的促觉醒效应在雌性小鼠中不存在。

图1.急性应激可以加速雄性小鼠从异氟烷全身麻醉中苏醒

那么，这种性别特异的促觉醒效应背后，是哪条神经环路在“发号施令”？通过c-Fos免疫荧光染色和光纤光度钙信号记录，研究人员将目光锁定在脑干的“警报中心”——蓝斑（LC）。他们发现，在应激后的雄性小鼠中，LC的去甲肾上.腺素能神经元（特异性标志物为酪氨酸羟化酶TH）在麻醉期间被显著激活（图2）。

图2.急性应激特异性激活雄性小鼠麻醉期间的LC^NE神经元

当使用药物（选择性NE能神经元毒素DSP-4）损毁或化学遗传学技术特异性抑制这些神经元时，应激导致的加速苏醒效应在雄性小鼠中被完全阻断（图3）。这证明了LC^NE神经元的激活是应激影响雄性小鼠麻醉状态的必要条件。

图3.LC^NE神经元介导应激诱导的麻醉苏醒加速

神经信号如同接力，LC的“下一棒”传向何处？通过病毒示踪技术，研究人员发现，LC神经元密集地投射至另一个关键的脑干核团——中缝背核的GABA能神经元。当使用光遗传学或化学遗传学手段特异性抑制这条“LC^NE→DRN^GABA”通路时，应激对雄性小鼠麻醉的调制作用同样被消除（图4）。这证实了一条介导应激促觉醒效应的特异性神经通路。

图4.LC至DRN的神经环路介导应激诱导的麻醉苏醒加速

最后，研究深入到分子层面，探寻该环路中信息传递的“化学密码”。通过药理学拮抗（选择性α1-AR拮抗剂哌唑嗪；选择性α2-AR拮抗剂育亨宾；非选择性β-AR拮抗剂普萘洛尔）和shRNA基因敲低技术，研究人员证实，DRN^GABA神经元上的α1-AR是接收LC“警报信号”的关键分子（图5）。阻断该受体，足以逆转应激对麻醉苏醒的加速效应。

图5.DRN^GABA神经元上的α1-AR介导应激诱导的麻醉苏醒加速

结论

综上所述，该研究系统性地绘制出“术前急性应激→LC^NE神经元激活→作用于DRN^GABA神经元α1受体→对抗麻醉、促进苏醒”的特异神经环路与分子图谱，该发现不仅揭示了应激状态下麻醉苏醒调控的神经生物学基础，也为围术期焦虑管理及个体化麻醉方案的制定提供了新的潜在靶点。研究提示，未来可通过开发针对该环路的精准干预策略，优化存在术前应激患者的麻醉管理，改善其围术期转归。

作者介绍

徐州医科大学吴坤伟教授、曹君利教授为共同资深作者，研究生赵祥合、孟欣为共同第一作者，吴坤伟教授为通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金委，江苏省教育厅和科技厅的资助。

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