溶瘤病毒是什么？溶瘤病毒的应用及作用机制

溶瘤病毒（oncolytic viruses, OVs）是指一类天然的或经基因工程改造的，可选择性地在肿瘤组织内复制，进而感染杀伤肿瘤细胞或导致肿瘤细胞裂解，但对正常组织无杀伤作用的病毒。

单纯疱疹病毒，水泡性口炎病毒、牛痘病毒及呼肠孤病毒都是目前主要的常用溶瘤病毒。溶瘤病毒具备良好的安全性，可长效表达抗肿瘤的外源基因；能直接裂解肿瘤，对肿瘤细胞杀伤效率高、靶向性好、副作用小和成本低廉等独特的优势。

机制包括两个方面：

(1) 直接作用：病毒自身对肿瘤细胞的毒性作用，包括病毒颗粒、毒蛋白的毒性作用等；

(2) 间接作用：病毒作用于肿瘤细胞及微环境，激活免疫系统对肿瘤细胞的攻击，许多免疫调节分子、免疫共刺激分子，或通过和病毒联用实现效果，或通过基因工程改造在病毒中实现效果。
 

根据遗传物质的不同，可以将已进入临床阶段的溶瘤病毒分为：DNA类溶瘤病毒和RNA类溶瘤病毒

DNA类溶瘤病毒特点：

● 可以编辑DNA病毒的大基因组而不影响病毒的复制

● 可编码大型真核转基因以增强治疗活性或免疫调节

● 表达高保真度DNA聚合酶，确保病毒基因组的完整性和高效复制

● 基因组的核整合即使有，也是有限的

表1 DNA类溶瘤病毒载体

RNA类溶瘤病毒特点：

● 体积小，可以穿过血脑屏障，从而能够靶向中枢神经系统的肿瘤；

● 病毒生活周期完全在胞质中进行，无细胞DNA整合风险

表2 RNA类溶瘤病毒载体

 

1、缺失病毒的某些基因，这些基因的产物是病毒在正常细胞中复制所必需的，但在肿瘤细胞中复制却是非依赖或非必需的，所以这种缺陷病毒在正常细胞中不能有效复制。

1) JX-594（也称为Pexa-Vec）是由托马斯杰斐逊大学的Edmund Lattime 博士实验室构建的溶瘤痘病毒，由于缺失胸苷激酶基因(TK)，插入GM-CSF基因，引发机体抗肿瘤免疫反应。

图1 JX-594抗肿瘤作用原理

2)2015年，安进公司的溶瘤单纯疱疹病毒T-VEC在HSV-1病毒JS1毒株的基础上删除了ICP34.5和ICP47基因，同时插入GM-CSF基因，用于治疗黑色素瘤，成为第一个获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的Ovs类治疗药物。

3) 溶瘤病毒HSV-1促进瘤内T细胞浸润并改善抗pd-1免疫治疗。
 

图2 溶瘤病毒HSV-1增强PD-1单抗免疫治疗效果模式图
 

2、利用肿瘤(靶)细胞中抑癌基因的失活或相关信号通路的缺陷，选择性的在靶细胞内复制，最终导致肿瘤细胞溶解和死亡，而在正常细胞内只是少量存在或不能增殖。

3、利用缺失多个病毒相关基因提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性。

GL-ONC1是一种改良的牛痘苗病毒，其有效性可通过放疗和化疗得到增强。确定GL-ONC1经放化疗静脉注射给原发性、非转移性头颈癌患者的安全性。
 

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