IF=7.989【客户文章】Transl Psychiatry：暨大张力研究员组揭示运动通过FMRP-mTOR通路发挥抗焦虑效果

        在现代社会中，人们每天都面对来自生活和工作的各种压力，从而产生了大量焦虑及抑郁情绪；尤其在近三年全球新冠疫情所带来的社交隔离，使焦虑障碍人群的比例日趋上升[1]。因此，如何有效缓解焦虑障碍已成为一个迫在眉睫的问题。有氧运动可通过调节神经发生和神经活动，有效缓解焦虑障碍[2-5]，但关于其详尽的分子机制仍不完整。

        近期，暨南大学张力/苏国辉教授课题组开展系列工作，在青春期小鼠的慢性压力应激（CRS）模型中，发现14天的跑步机运动较好地维持了内侧前额叶皮层（mPFC）正常神经活动和轴突髓鞘形成，有效预防焦虑样行为。对分子机制进一步研究发现，运动训练可激活mPFC中雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路。而在mTOR的上游，运动介导局部RNA甲基化，抑制了脆性X型智力迟钝蛋白（FMRP）的表达，进而激活了mTOR通路。这些结果完善了运动介导抗焦虑作用的分子机制。相关工作以“Physical exercise mediates a cortical FMRP–mTOR pathway to improve resilience against chronic stress in adolescent mice”为题，发表在Translational Psychiatry期刊上。暨南大学博士研究生晏兰及硕士研究生王梅为论文共同第一作者，苏国辉院士和张力研究员为通讯作者。
 

 

        本研究首先建立了慢性束缚压力应激（CRS）小鼠模型，发现14天跑步机训练可以有效预防焦虑样表型发生。为了研究其背后的机制，作者通过系列组织形态学研究发现，运动锻炼可恢复由于慢性压力所导致的少突胶质细胞密度减少以及髓鞘化异常，说明运动可以防止慢性压力下的焦虑样行为和轴突脱髓鞘。而基于课题组前期研究发现的运动锻炼可激活mTOR通路（Sci Adv 2019；Mol Psychiatry 2021），加之有研究报道mTOR在髓鞘形成中起关键作用，进一步开展的分子解析发现，CRS抑制mPFC局部mTOR通路核心蛋白表达，而运动锻炼则恢复正常水平（图1）。上述结果说明运动激活脑内mTOR通路，维持轴突髓鞘形成，改善青春期小鼠焦虑障碍。

图1：运动激活内侧前额叶皮质mTOR通路（图源：Yan L, et al., Transl Psychiatry, 2023）
 

        为进一步确定运动激活mTOR通路的因果关系，研究人员利用腺相关病毒（AAV）载体，对该通路核心基因Raptor及上游关键抑制因子Tsc2进行转录水平敲低。结合穿颅双光子载体成像手段，作者发现，运动干预范式下的mTOR通路可双向调节mPFC神经网络活动。随后，研究人员探究了运动激活mTOR通路的上游分子机制。高通量质谱下的蛋白质组学分析发现，FMRP可能在其上游抑制了mTOR的表达。例如在CRS模型中，Fmr1基因表达上调，抑制mTOR通路活性，介导焦虑障碍的发生；而通过跑步机运动则可恢复正常的FMRP -mTOR通路稳态（图2）。

        项目课题组近期发现，运动干预显著改变脑内RNA-m6A修饰模式（Adv Sci 2022）。对m6A转录组测序数据分析发现，CRS模型显著改变了Fmr1基因甲基化修饰丰度。基于对去甲基化酶Alkbh5表达水平的特异性操纵，作者发现RNA甲基化修饰显著改变了FMRP-mTOR通路活性。而通过喂养富含甲基化供体，S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的饲料可部分模拟运动效果，恢复CRS所造成的FMRP-mTOR通路异常（图3）。

文章结论与讨论，启发与展望

        本研究发现了慢性有氧运动对mPFC局部mTOR通路的激活效应，并证实了这一通路和运动改善轴突髓鞘化及抗焦虑障碍存在密切关系。而在该通路上游，运动通过改变大脑RNA甲基化网络抑制了FMRP的表达，进而实现对mTOR通路的调控。这一发现和课题组前期系列成果有机集合，较为完整的阐释了运动在改变细胞mTOR通路活性中发挥的作用和机制。鉴于mTOR通路广泛影响细胞代谢的不同方面，未来工作中可继续探讨运动介导mTOR通路对诸如线粒体活动、神经炎症等靶点的作用机理。

张力研究员课题组合照（照片提供自：暨南大学张力研究员实验室）

参考文献

1. Stubbs B, Vancampfort D, Rosenbaum S, Firth J, Cosco T, Veronese N, et al. Anexamination of the anxiolytic effects of exercise for people with anxiety andstress-related disorders: a meta-analysis. Psychiatry Res. 2017;249:102–8.

2. Matinfar P, Peeri M, Azarbayjani MA. Swimming exercise attenuates anxiety-likebehavior by reducing brain oxidative stress in type 2 diabetic mice. PhysiolBehav. 2021;237:113449.

3. Otsuka A, Shiuchi T, Chikahisa S, Shimizu N, Séi H. Voluntary exercise andincreased food intake after mild chronic stress improvesocial avoidance behaviorin mice. Physiol Behav. 2015;151:264–71.

4. Chen K, Zhang L, Tan M, Lai CS, Li A, Ren C, et al. Treadmill exercise suppressedstress-induced dendritic spine elimination in mouse barrel cortex and improvedworking memory via BDNF/TrkB pathway. Transl Psychiatry. 2017;7:e1069.

5. Zhang W, Ou H, Zhang B, Zheng M, Yan L, Chen Y, et al. Treadmill exerciserelieves chronic restraint stress-induced cognitiveimpairments in mice via activating protein phosphatase 2A. Neurosci Bull. 2021;37:1487–92.

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