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神经示踪逆向跨单突触病毒RV-EnVA-△G-dsRed
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【客户文章】空军军医大学陈涛、李云庆团队联合青岛国际院士港卓敏研究组发现疼痛共情发生的神经环路、突触和分子机制
1977 人阅读发布时间：2023-08-04 11:26
2022年4月19日，Neuron杂志以长文形式在线发表了第四军医大学（空军军医大学）基础医学院人体解剖与组织胚胎学教研室陈涛、李云庆教授以及青岛院士港脑研究中心卓敏教授联合通讯的研究论文“Glutamatergic synapses from the insular cortex to the basolateral amygdala encode observational pain”。该研究深入探索了疼痛共情发生的神经环路、突触和分子机制（图1）。
共情是一种能够理解以及分享他人感受和情感的能力。而对于疼痛的共情在促进亲社会行为、抑制攻击性行为、提供社会发展的道德规范、发动和团结民众对抗灾害等方面均具有尤其重要的作用。然而，虽然已经有许多文献证实了疼痛共情的存在，疼痛共情产生和发展的神经机制却不清楚，而调控疼痛共情的分子机制也未曾报道。
为此，作者首先建立了一个新的小鼠慢性疼痛共情模型：对成年小鼠左腿建立神经病理性痛模型后，将它与同窝的观察者小鼠放置在一中间有透明隔板的观察箱内。同窝观察者小鼠在第一次观察后就出现了后足的痛敏现象，并且在3-5天后达到峰值，该现象可持续1个月以上。然而，非同窝的陌生观察者小鼠只有在连续观察2周以上才逐渐出现后足的痛敏（图2）。
为研究脑内是哪些核团和通路介导了疼痛共情的发生。作者通过FOScreER::Ai9小鼠筛查了脑内FOS蛋白在熟悉/陌生观察者小鼠之间表达模式的差异。发现右侧岛叶（IC）和右侧杏仁核基底外侧部（BLA）的FOS阳性神经元的表达差异最大。而作为痛觉信息传入的关键门户—脊髓背角的FOS阳性神经元在产生疼痛共情的小鼠中并没有明显增加，进一步证实了疼痛共情的发生机制可能在于高位脑组织的改变而与脊髓等低位脑结构无关，且右侧IC和BLA可能对于疼痛共情的产生存在着最为关键的调控效应。
接着，作者结合神经束路示踪和全细胞膜片钳技术确定了IC内的锥体细胞向同侧BLA发出谷氨酸能投射，这条投射通路可以同时激活BLA内的兴奋性锥体细胞以及抑制性GABA神经元，激活的GABA神经元又抑制局部的锥体细胞，从而形成了典型的前馈抑制效应（feed-forward inhibition）。并且在同窝观察者小鼠中，IC向BLA内的锥体细胞及GABA神经元的谷氨酸能兴奋性投射均显著增强（图3）。以上结果说明IC-BLA增强的谷氨酸能投射通路与疼痛共情的产生和调控关系密切。
作者进一步通过结合cre逆标病毒以及含光/化学遗传学基团或者含Caspase3的DIO病毒，在C57小鼠和GAD2-Cre转基因小鼠特异性地增强或者减弱IC-BLA通路的活性，观察对于疼痛共情行为影响的程度和时程。结果显示：抑制向BLA投射的IC内谷氨酸能神经元活性，或者条件性凋亡BLA内通路后的谷氨酸能神经元，均能够显著缓解同窝小鼠的共情痛；而增强这条通路的活性，或条件性凋亡BLA内通路后的GABA能神经元则会加剧共情痛的发生和维持。
为了找到IC-BLA通路调控共情痛的关键分子，作者通过pTRAP（翻译核糖体亲和纯化）技术，分别在突触前和突触后筛选出这条通路中的关键分子Synaptotagmin 2和RIM3（图4）。通过特异性地敲减两个分子在IC-BLA通路中突触前、后的表达，可以观察到共情痛被翻转或者显著抑制。与此同时，Synaptotagmin 2和RIM3的敲减也逆转了共情痛小鼠IC-BLA内增强的突触传递效应。
最后，鉴于早前ACC（前扣带皮层）被证实参与了疼痛共情的发生，作者还进一步分析了IC与ACC脑区在共情痛发生和维持过程中的区别。通过离体和在体电生理记录，观察到在同窝小鼠疼痛共情发生的早期阶段，ACC和IC神经元兴奋性均增强。然而，只有IC神经元在疼痛共情的晚期阶段活性仍继续增强（图5）。这些结果表明，ACC更有可能与疼痛共情的形成和诱导有关，而IC在疼痛共情的形成和巩固阶段均发挥重要作用。此外，陌生观察者小鼠ACC和IC的神经元在整个训练过程中没有明显激活，提示熟悉程度可能会增加IC神经元对共情训练刺激的敏感度。
作为群体性动物，人类共情能力的高低会影响社会的各个方面，共情缺陷与过度都是不可取的。本研究首次在突触水平深入研究了疼痛共情的环路效应，并首次发现了两个调控疼痛共情的关键突触信号分子。该工作对于人们理解疼痛共情的神经机制做出了重要贡献。
本文的第一作者是第四军医大学人体解剖与组织胚胎学教研室张明明副教授，共同第一作者分别为西北工业大学耿安奇副教授、第四军医大学人体解剖与组织胚胎学教研室陈琨讲师和王舰博士（现为中国人民解放军西部战区总医院医师）。通讯作者是第四军医大学人体解剖与组织胚胎学教研室陈涛教授，共同通讯作者是第四军医大学基础医学院人体解剖与组织胚胎学教研室李云庆教授和青岛院士港脑研究中心卓敏教授。
参考文献：
Allen HN, Bobnar HJ, Kolber BJ. Left and right hemispheric lateralization of the amygdala in pain. Prog Neurobiol. 2021 Jan;196:101891.
Smith ML, Asada N, Malenka RC. Anterior cingulate inputs to nucleus accumbens control the social transfer of pain and analgesia. Science. 2021 Jan 8;371(6525):153-159.
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图1. 研究结果示意图
共情是一种能够理解以及分享他人感受和情感的能力。而对于疼痛的共情在促进亲社会行为、抑制攻击性行为、提供社会发展的道德规范、发动和团结民众对抗灾害等方面均具有尤其重要的作用。然而，虽然已经有许多文献证实了疼痛共情的存在，疼痛共情产生和发展的神经机制却不清楚，而调控疼痛共情的分子机制也未曾报道。
为此，作者首先建立了一个新的小鼠慢性疼痛共情模型：对成年小鼠左腿建立神经病理性痛模型后，将它与同窝的观察者小鼠放置在一中间有透明隔板的观察箱内。同窝观察者小鼠在第一次观察后就出现了后足的痛敏现象，并且在3-5天后达到峰值，该现象可持续1个月以上。然而，非同窝的陌生观察者小鼠只有在连续观察2周以上才逐渐出现后足的痛敏（图2）。
为研究脑内是哪些核团和通路介导了疼痛共情的发生。作者通过FOScreER::Ai9小鼠筛查了脑内FOS蛋白在熟悉/陌生观察者小鼠之间表达模式的差异。发现右侧岛叶（IC）和右侧杏仁核基底外侧部（BLA）的FOS阳性神经元的表达差异最大。而作为痛觉信息传入的关键门户—脊髓背角的FOS阳性神经元在产生疼痛共情的小鼠中并没有明显增加，进一步证实了疼痛共情的发生机制可能在于高位脑组织的改变而与脊髓等低位脑结构无关，且右侧IC和BLA可能对于疼痛共情的产生存在着最为关键的调控效应。
图2. 小鼠慢性疼痛共情模型
接着，作者结合神经束路示踪和全细胞膜片钳技术确定了IC内的锥体细胞向同侧BLA发出谷氨酸能投射，这条投射通路可以同时激活BLA内的兴奋性锥体细胞以及抑制性GABA神经元，激活的GABA神经元又抑制局部的锥体细胞，从而形成了典型的前馈抑制效应（feed-forward inhibition）。并且在同窝观察者小鼠中，IC向BLA内的锥体细胞及GABA神经元的谷氨酸能兴奋性投射均显著增强（图3）。以上结果说明IC-BLA增强的谷氨酸能投射通路与疼痛共情的产生和调控关系密切。
作者进一步通过结合cre逆标病毒以及含光/化学遗传学基团或者含Caspase3的DIO病毒，在C57小鼠和GAD2-Cre转基因小鼠特异性地增强或者减弱IC-BLA通路的活性，观察对于疼痛共情行为影响的程度和时程。结果显示：抑制向BLA投射的IC内谷氨酸能神经元活性，或者条件性凋亡BLA内通路后的谷氨酸能神经元，均能够显著缓解同窝小鼠的共情痛；而增强这条通路的活性，或条件性凋亡BLA内通路后的GABA能神经元则会加剧共情痛的发生和维持。
图3. 基于光遗传病毒的全细胞膜片钳记录IC-BLA增强的谷氨酸能投射
为了找到IC-BLA通路调控共情痛的关键分子，作者通过pTRAP（翻译核糖体亲和纯化）技术，分别在突触前和突触后筛选出这条通路中的关键分子Synaptotagmin 2和RIM3（图4）。通过特异性地敲减两个分子在IC-BLA通路中突触前、后的表达，可以观察到共情痛被翻转或者显著抑制。与此同时，Synaptotagmin 2和RIM3的敲减也逆转了共情痛小鼠IC-BLA内增强的突触传递效应。
图4. pTRAP法筛选疼痛共情关键调控分子
最后，鉴于早前ACC（前扣带皮层）被证实参与了疼痛共情的发生，作者还进一步分析了IC与ACC脑区在共情痛发生和维持过程中的区别。通过离体和在体电生理记录，观察到在同窝小鼠疼痛共情发生的早期阶段，ACC和IC神经元兴奋性均增强。然而，只有IC神经元在疼痛共情的晚期阶段活性仍继续增强（图5）。这些结果表明，ACC更有可能与疼痛共情的形成和诱导有关，而IC在疼痛共情的形成和巩固阶段均发挥重要作用。此外，陌生观察者小鼠ACC和IC的神经元在整个训练过程中没有明显激活，提示熟悉程度可能会增加IC神经元对共情训练刺激的敏感度。
图5. 在体电生理记录显示ACC和IC在不同时间段的放电情况
作为群体性动物，人类共情能力的高低会影响社会的各个方面，共情缺陷与过度都是不可取的。本研究首次在突触水平深入研究了疼痛共情的环路效应，并首次发现了两个调控疼痛共情的关键突触信号分子。该工作对于人们理解疼痛共情的神经机制做出了重要贡献。
本文的第一作者是第四军医大学人体解剖与组织胚胎学教研室张明明副教授，共同第一作者分别为西北工业大学耿安奇副教授、第四军医大学人体解剖与组织胚胎学教研室陈琨讲师和王舰博士（现为中国人民解放军西部战区总医院医师）。通讯作者是第四军医大学人体解剖与组织胚胎学教研室陈涛教授，共同通讯作者是第四军医大学基础医学院人体解剖与组织胚胎学教研室李云庆教授和青岛院士港脑研究中心卓敏教授。
参考文献：
Allen HN, Bobnar HJ, Kolber BJ. Left and right hemispheric lateralization of the amygdala in pain. Prog Neurobiol. 2021 Jan;196:101891.
Smith ML, Asada N, Malenka RC. Anterior cingulate inputs to nucleus accumbens control the social transfer of pain and analgesia. Science. 2021 Jan 8;371(6525):153-159.
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