温馨提示！被你忽视的应激反应可能正在慢慢侵蚀你的健康

编者按

      你知道吗？我们的大脑每时每刻都处于警惕状态，以便在遭受应激刺激时可及时反应。应激反应有时也被称为“战斗或逃跑”反应。短暂的应激反应可能会表现为突然的心跳加速，呼吸急促等，以便我们的身体做出快速反应。但长期暴露于应激环境则会引起炎症反应的级联放大效应，导致抑郁症、焦虑症等神经精神疾病的发生，还会造成神经发生障碍。

      那么大脑长期处于应激状态下会有怎样的反应呢？通过何种机制调节刺激压力环境下的消极应对反应？

      中枢成体神经发生主要发生在侧脑室下区（SVZ）和海马齿状回（DG）区，神经祖细胞通过增殖、分化成为新生神经元，并整合到神经网络发挥功能，而这一过程可被应激所破坏。小胶质细胞是中枢最主要的免疫细胞，可通过分泌一系列细胞因子调节神经发生。在应激条件下，小胶质细胞分泌炎症因子损伤神经发生，并增加个体对应激的敏感性，易化精神疾病的发生。但对于小胶质细胞在应激抵抗性方面是否发挥作用，目前还不清楚。因此，小编在这里给大家推荐中国电子科技大学游自立教授和陈华富教授作为共同通讯作者在《Science Advances》发表的文章，该文发现海马中白细胞介素4（IL4）驱动的小胶质细胞通过脑源性神经营养因子（BDNF）依赖的神经发生调节应激的抵抗性，有助于预防抑郁及焦虑症状。这些发现为情绪障碍的治疗提供了有效策略。

      研究人员利用慢性不可预见轻度刺激（CMS）造模后，通过糖水、强迫游泳（FST）和悬尾实验（TST）三个行为学检测筛选出应激高敏感小鼠（HS）和应激低敏感小鼠（LS）。对不同脑区的细胞因子、趋化因子和神经营养因子进行筛选，发现相比HS小鼠，LS小鼠海马脑区中IL4和精氨酸酶1（Arg1）表达显著增加，并且IL4表达水平和小鼠抑郁样行为呈负相关，而与Arg1呈正相关。对小胶质细胞进行分析发现在CMS后，海马小胶质细胞显著激活（胞体变大，分支收缩），但是具有神经保护功能的Arg1阳性小胶质细胞在HS组中显著降低。

Figure 1.海马IL4表达水平和Arg1⁺小胶质细胞与应激抵抗性相关

      为了确认IL4和应激的相关性，研究人员在海马注射AAV-IL4病毒，随后进行转录组测序。研究发现在CMS组中有65个基因出现显著变化，其中绝大部分与应激相关。而在CMS+AAV-IL4组中有760个基因出现显著变化，其中大部分与免疫相关。对差异基因进行具体分析，发现IL4上调Arg1的表达，而抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达。过表达IL4后Arg1阳性的小胶质细胞数量显著增加，通过流式进行更具体的分析，发现CD45^int-CD11b⁺和CD86⁺-CD206⁺小胶质细胞数量显著增加。

Figure 2.海马过表达IL4促进Arg1⁺小胶质细胞表型

      接着研究人员特异性敲低小胶质细胞上的IL4Rα，发现敲低IL4Rα降低小胶质细胞Arg1和信号传导及转录激活蛋白（STAT6）的表达，降低Arg1阳性小胶质细胞的数量，促进应激导致炎症因子的增加，并增加小鼠的应激易感性。

Figure 3.敲低小胶质细胞的IL4R降低Arg1阳性小胶质细胞表型

      对成年海马的神经发生进行检测，研究人员发现HS小鼠神经发生出现障碍。转录组测序结果显示，CMS影响应激反应、细胞凋亡和突触功能基因的表达，而IL4治疗可促进神经干细胞增殖。特异性敲低小胶质细胞的IL4R，降低5-溴-2′-脱氧尿苷（BrdU）和DCX（ 40 kD 大小的微管结合磷酸蛋白，是移行的神经元前体细胞的标志物）阳性细胞的数量，并减少神经发生后存活神经元的数量。

Figure 4. IL4驱动的Arg1阳性小胶质细胞促进神经发生

      接着研究人员关注于Arg1阳性的小胶质细胞是如何促进神经发生的。因为在转录组测序结果中，IL4处理上调了BDNF的表达水平，因此研究人员将BDNF作为候选分子。发现在HS组海马的BDNF-TrKB功能水平显著降低，而给予IL4后恢复BDNF-TrKB的功能。荧光共定位结果发现，BDNF在Arg1阳性小胶质细胞中表达，并且IL4能促进小胶质细胞分泌BDNF从而增强神经发生。

 Figure 5. IL4驱动小胶质细胞释放BDNF调节神经发生

      最后研究人员关注于IL4驱动Arg1阳性小胶质细胞是否能治疗抑郁样行为。发现海马过表达IL4能改善小鼠的糖水偏好和强迫游泳。并且Arg1阳性小胶质细胞、BDNF和神经发生，均与抗抑郁行为正相关。小胶质细胞特异性敲低IL4R，能阻断IL4的抗抑郁作用。

   总而言之，本文作者运用小胶质细胞特异性的转基因鼠，通过行为学、分子生物学、病毒干预技术、荧光标记分析等实验技术，发现在海马存在一类Arg1阳性的小胶质细胞，该细胞受IL4调控，并能分泌BDNF促进成年海马的神经发生，增加机体对应激的抵抗性。在小胶质细胞损伤神经发生的大背景下，本文作者另辟蹊径，发现小胶质细胞促进神经发生的新机制，为抑郁症等相关应激障碍性疾病提供了新的治疗策略。
 

图片来源：Science Advances

原文链接：https://advances.sciencemag.org/content/7/12/eabb9888/tab-pdf
 

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