【客户文章】催产素通过抑制前扣带回皮层突触前长时程增强作用缓解慢性疼痛及其伴发的焦虑

      慢性疼痛是一种严重的临床疾病，除单纯的疼痛感之外，慢性疼痛还会引发焦虑、抑郁、恐惧等负性情绪。研究表明，慢性疼痛可引起大脑皮层突触可塑性的改变，大脑前扣带回皮层（ACC）的突触传递的长时程增强（LTP）是慢性疼痛重要的分子机制[1]。2015年，卓敏院士团队在《Neuron》杂志刊文发现，成年小鼠的皮层突触存在一种依赖于突触前红藻氨酸受体（KA受体）而不依赖于NMDA受体的突触前LTP（即Pre-LTP）。抑制Pre-LTP的表达，则可以减弱慢性疼痛动物中的焦虑行为[2，3]。催产素（Oxytocin，OXT）作为一种经典的神经垂体激素，在下丘脑室旁核 (PVN) 和视上核 (SON) 中合成，并由垂体后叶释放，调节哺乳动物的社交、繁殖以及分娩等生理功能。在中枢神经系统中，催产素还扮演神经递质的作用，但催产素是否调节中枢突触可塑性还不清楚。含催产素的神经元也可以投射到大脑皮质区域和脊髓，调节哺乳动物的情绪、疼痛和焦虑等[4, 5]。但催产素消除焦虑、缓解或治疗慢性痛的作用机制一直处于科研盲区。在本研究中，科研人员研究了催产素对ACC脑区突触可塑性的调节作用，以及对神经病理性痛和伴发焦虑的行为学影响。

      2021年7月20日，加拿大皇家科学院院士卓敏团队在Cell系列子刊《Cell Reports》发表题为Oxytocin in the anterior cingulate cortex attenuates neuropathic pain and emotional anxiety by inhibiting presynaptic long-term potentiation的研究成果，揭示了Oxytocin可以选择性地消除慢性疼痛导致的焦虑行为以及焦虑相关的pre-LTP, 这种作用很可能是通过兴奋大脑皮层的抑制性神经元产生的。

      在这篇文章中，作者首先通过免疫染色法证实了PVN脑区存在Oxytocin阳性神经元以及ACC脑区存在Oxytocin阳性投射纤维。其次，作者发现ACC脑区微量注射Oxytocin可缓解腓总神经结扎（CPN）诱发的痛觉超敏及其伴发的焦虑行为。而ACC脑区微量注射Oxytocin拮抗剂Atosiban以及L-371,257可翻转Oxytocin的镇痛以及抗焦虑作用。

图1：Oxytocin减弱神经损伤诱发的痛觉超敏及焦虑行为

图2：Oxytocin抑制ACC内Pre-LTP的维持，但对post-LTP没有作用

      作者进一步探究了Oxytocin抑制pre-LTP维持的作用机制，发现两种Oxytocin受体拮抗剂Atosiban以及L-371,257均可翻转Oxytocin对pre-LTP维持的抑制作用。此外，作者也发现Oxytocin可能通过调节GABAA受体的抑制性突触传递而间接影响pre-LTP。研究发现Oxytocin去极化中间神经元并可增加动作电位的放电频率，但对锥体神经元没有明显的兴奋作用，这一过程需要Ca2+激活的PKC-ERK信号通路参与。

图3：Oxytocin去极化ACC中间神经元并增加其放电频率

      在慢性痛小鼠中，作者研究发现Oxytocin降低ACC锥体神经元的诱发性突触后电流，并改变了自发性和诱发性的E/I ratio的平衡。此外，在慢性痛动物中，PVN的催产素浓度和ACC的催产素受体的表达都明显增加，表明慢性痛后Oxytocin的功能被上调。

图4：慢性疼痛后Oxytocin改变兴奋性和抑制性突触传递的平衡

      最后，作者使用光遗传方法证实内源性Oxytocin对pre-LTP以及行为学的影响。首先将AAV-DIO-ChR2-EYFP或者AAV-DIO-EYFP显微注射到OXT-cre小鼠的PVN脑区，作者随后发现光刺激激活PVN-ACC纤维抑制了pre-LTP，这种抑制作用可被Atosiban以及Picrotoxin翻转。在行为学实验中，作者将AAV-DIO-ChR2-EYFP、AAV-DIO-eNpHR3.0-mCherry或AAV-DIO-EYFP显微注射到Oxytocin小鼠的PVN脑区，随后在ACC脑区光刺激激活Oxytocin投射纤维，发现光刺激激活内源性Oxytocin的释放可在神经损伤小鼠上产生镇痛和抗焦虑作用，这一作用可被Atosiban所阻断。而光抑制内源性Oxytocin释放并不产生作用。

图5：光激活内源性Oxytocin的释放对pre-LTP有抑制作用

图6：光激活PVN-ACC的Oxytocin环路减弱神经损伤诱发的痛觉超敏及焦虑行为

图7：Oxytocin镇痛以及抗焦虑的作用示意图
 

      总的来说，这些研究结果发现了Oxytocin抗焦虑的新机制，即Oxytocin通过激活中间神经元的Oxytocin受体间接抑制皮层突触前LTP，产生抗焦虑作用。这一研究结果也进一步证实了ACC的突触前LTP在慢性疼痛诱发焦虑中扮演着重要的作用，为未来抗焦虑药物研发以及临床治疗提供了新的理论依据。

      加拿大皇家科学院院士卓敏教授为该论文的通讯作者，西安交通大学博士后李旭辉和多伦多大学博士后Takanori Mastsuura为该论文共同第一作者。该项研究工作得到了西安交通大学，多伦多大学以及青岛永展医药有限公司等单位的支持，也得到了中国博士后基金和陕西省自然科学基础研究计划等项目的资助。

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原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00824-X