【客户文章】丘脑底核-丘脑前核环路可塑性参与帕金森病模型鼠运动障碍机制研究

      帕金森病（PD）是一种由中脑黑质（SN）多巴胺能神经元退行性死亡导致纹状体中多巴胺水平降低，进而影响基底节活性异常^[1]的运动障碍性疾病。目前临床上针对基底节活性治疗的方法主要为脑深部电刺激术（DBS）。DBS治疗PD常用靶点为丘脑底核（STN）及其下游核团苍白球内侧部（GPi）。值得注意的是，两者在治疗效果及副作用方面存在较多差异。如STN-DBS能够有效抑制静止性震颤并减少多巴胺类药物使用，而GPi-DBS主要在异动和步态方面存在优势^[2]。这些治疗差异提示，除STN-GPi外，存在其他环路参与运动控制和PD运动障碍的发生。

      2021年6月9日，北京基础医学研究所认知与脑科学研究中心王以政团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上发表题为“STN–ANT plasticity is crucial for the motor control in Parkinson’s disease model”的研究论文，该研究首次发现STN-丘脑前核（ANT）通路及其可塑性参与调控PD模型鼠运动障碍。

      在这篇文章中，作者通过顺行、顺行跨单级突触及逆行病毒示踪系统反复验证ANT是STN尚未被报导的下游核团。进一步利用光遗传学偶联膜片钳技术发现STN与ANT之间存在功能上的兴奋性单突触连接。

图1 ANT是STN尚未被报道的下游核团
 

      为探究STN-ANT环路在PD模型小鼠运动控制中的作用，作者利用光遗传学技术抑制ANT或STN-ANT环路，结果显示：给予黄光照射后能够改善PD小鼠运动障碍。

图2抑制ANT、STN-ANT环路改善PD小鼠运动障碍

      最后，在探究STN-ANT通路导致PD模型小鼠运动障碍的研究中，作者发现PD模型小鼠损伤侧STN-ANT通路中AMPAR/NMDAR电流比值明显增大，即突触强度增加。进一步地，损伤侧AMPAR整流系数增加，提示损伤侧AMPAR中GluR1亚基在膜上表达增加^[3]。Western blot结果亦证实，损伤侧ANT神经元内S845位点磷酸化的GluR1（GluR1-S845）显著增加。通过PKA抑制剂或TAT-S845阻断GluR1-S845磷酸化，纠正STN-ANT通路异常增强的突触连接，可以改善PD小鼠运动障碍。

图3 STN-ANT环路可塑性参与PD运动障碍发生

      这些结果在环路、突触和分子三个层次解析突触可塑性是如何参与PD运动控制，同时为理解多巴胺渐进性丢失后PD运动障碍的发生及防治的技术研发提供新思路。

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参考文献：

1. DeLong, M. R. Primate models of movement disorders of basal ganglia origin. Trends Neurosci. 13, 281–285 (1990).

2. Ramirez-Zamora, A. &Ostrem, J. L. Globus pallidus interna or subthalamic nucleus deep brain stimulation for Parkinson disease: a review. JAMA Neurol. 75, 367–372 (2018).

3. Liu, J. et al. Enhanced AMPA receptor trafficking mediates the anorexigenic effect of endogenous glucagon-like peptide-1 in the paraventricular hypothalamus. Neuron 96, 897–909 e895 (2017).

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