【客户文章】eBioMedicine︱新揭秘！浙大汪浩团队揭示脆性X综合征社交障碍的关键神经环路与分子机制

该研究首先利用FXS模型小鼠Fmr1 KO和同窝WT小鼠，双重免疫荧光染色结合社会辨别测试，发现BLA和dCA3在社会辨别过程中被异常激活。此外，研究者利用多种病毒追踪技术和膜片钳验证，证明BLA-dCA3存在单突触连接（图1）。

图1. Fmr1敲除小鼠在社会辨别测试中BLA和dCA3脑区异常激活。 

钙成像进一步显示，WT小鼠与“陌生”小鼠交互时，投射至dCA3的BLA神经元会显示出钙信号的上升，但WT小鼠与熟悉个体互动时，该钙信号无此变化。与之相反，Fmr1敲除小鼠无论面对熟悉小鼠还是陌生小鼠，只要发生社交互动行为，BLAdCA3 投射神经元的钙信号均会快速上升。随后，记录小鼠反复接触陌生小鼠并逐步对其产生熟悉感的过程，分析 BLAdCA3 投射神经元钙信号的动态变化。结果发现，野生型小鼠经过多次社交接触后，钙信号发生下调；而Fmr1敲除小鼠缺乏这种适应性信号衰减（图2；补充图S5）。 

图2. 投射至dCA3区域的BLA神经元编码社会辨别价值。

利用光遗传直接激活BLA^CaMKIIα-dCA3环路，可破坏小鼠的社交辨别能力。在实验小鼠探索熟悉小鼠或陌生小鼠的过程中实现时间精确可控的神经元激活，仅在与熟悉小鼠互动时对 BLA^CaMKIIαdCA3 环路进行闭环光激活，就足以破坏野生型小鼠的社交辨别偏好；而在与陌生小鼠互动时激活该环路则不会产生该效应（图3）。 

图3. BLA^CaMKIIα-dCA3环路的光遗传激活会导致社会功能缺陷。

为了探究社会辨别障碍的分子机制，研究者利用公开数据库的单细胞核测序数据重新分析，结果发现ASD患者杏仁核兴奋性神经元中ERK相关信号通路上调（该人源数据来自一般ASD患者，并非FXS患者），提示该通路可能与社会辨别障碍相关。并且研究者在Fmr1 KO小鼠上进行了ERK信号的验证，ERK抑制剂PD98059可以改善KO小鼠社会辨别异常表型。这些发现为理解社会辨别障碍的神经环路机制，以及探索以ERK为靶点的干预策略提供了新思路。

图4. 研究示意图：研究揭示BLA^CaMKIIα-dCA3环路在Fmr1敲除小鼠社会功能障碍中的关键作用，并表明BLA ERK信号通路可能是治疗FXS患者社交缺陷的潜在靶点。

本研究全部实验基于雄性小鼠开展，FXS女性患者同样存在社交相关症状，环路病理特征尚不明确，本结论不能直接外推雌性个体；研究主要关注BLA兴奋性投射神经元，BLA局部抑制性中间神经元是否参与病理过程还未解析，亟待后续实验研究中厘清。 

汪浩教授团队长期关注神经环路的发育，先天性行为的神经环路机制以及环路可塑性，在相关领域做出了多项开创性工作，在Nature Neuroscience、Molecular Psychiatry、Science Advances、Nature Communications等杂志发表多篇通讯作者文章。课题组欢迎感兴趣的博士后和研究生加入。