IF=15.7【客户文章-AAV在骨骼肌的应用】DMD治疗研究新进展！浙江大学钟贞/白戈团队揭示ANXA11是加重杜氏肌营养不良进展的关键调控因子

创新性一：首次提出DMD“再生成熟阻滞”新病理机制

研究团队整合蛋白质组学、转录组学及DMD患者肌肉样本分析，发现ANXA11在DMD患者及mdx小鼠（DMD经典模型小鼠）再生肌纤维中显著升高，并主要富集于肌球蛋白重链3（MYH3）阳性的未成熟再生肌纤维。进一步研究发现，DMD骨骼肌并非“不能再生”，而是“再生后难以成熟”，大量脆弱的未成熟再生肌纤维持续积累并推动疾病进展。

通过构建再生肌纤维特异性Anxa11敲除小鼠模型以及经胫骨前肌（TA）注射AAV2/9介导Anxa11靶向抑制，研究团队发现抑制ANXA11可显著改善mdx小鼠运动能力和骨骼肌功能，并促进未成熟肌纤维向成熟肌纤维转化（图1）。

图1：再生肌纤维中特异性敲除Anxa11显著改善mdx小鼠运动功能。

创新性二：发现DMD慢性再生中的mTOR信号“上下游脱轨”机制

机制研究表明，ANXA11通过调控哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）-核糖体蛋白S6激酶1（S6K1）-核糖体蛋白S6（S6）信号通路精准控制肌纤维成熟。在DMD长期慢性再生状态下，骨骼肌存在mTORC1上游持续激活而下游S6信号受抑的“上下游脱轨（uncoupling）”现象，导致再生肌纤维长期停留于未成熟状态（图2）。抑制ANXA11可恢复S6信号活性并促进肌纤维成熟。因此，ANXA11并非传统致病基因，而是促进DMD疾病进展的重要“疾病修饰因子（disease modifier）”。

图2: mdx小鼠疾病进展过程中ANXA11上调及mTOR-S6信号失耦联示意图

综上，该研究提出了区别于传统“修复肌膜”的新治疗思路，即通过提升肌肉再生质量延缓DMD进展，为DMD治疗提供了新的潜在干预策略（图3）。值得注意的是，ANXA11已被报道与肌萎缩侧索硬化症（ALS）和包涵体肌病（IBM）等神经肌肉疾病相关。本研究进一步发现，ANXA11并非传统意义上的致病基因，而可能作为一种“疾病修饰因子”，在慢性损伤环境下调控肌纤维再生与成熟过程。这提示ANXA11可能不仅参与蛋白聚集相关病理，还可能在更广泛的神经肌肉疾病中参与组织损伤、再生失衡及疾病进展调控，为相关疾病的机制研究与干预策略提供了新的思路。

图3：ANXA11是加重DMD进展的关键调控因子。
研究发现，DMD患者持续激活的肌肉再生过程难以产生功能成熟的肌纤维。ANXA11在再生肌纤维中异常升高，通过抑制mTORC1-S6信号阻碍肌纤维成熟，导致未成熟肌纤维持续积累并加速疾病进展。靶向抑制ANXA11可恢复肌纤维成熟并改善肌肉功能，为DMD治疗提供了新的干预策略。