IF=45.8【客户文章】Science:中国科学技术大学张智教授团队揭示疼痛昼夜差异的神经机制

36 人阅读发布时间：2026-03-30 09:58

疼痛和痛觉感知通常存在昼夜节律性现象，例如，神经病理性疼痛和关节炎疼痛患者的症状通常在夜晚时加剧，但是这一现象背后的神经机制仍不清楚。

2026年3月19日，中国科学技术大学生命科学与医学部张智教授课题组在Science期刊在线发表了题为“Hypothalamic clock governs circadian pain”的研究论文。在这项研究中，研究人员以疼痛模型小鼠为研究对象，利用光遗传学、化学遗传学、深部钙成像、在体多通道电生理记录和离体脑片电生理等方法，揭示了大脑中一条连接下丘脑生物钟脑区与下行疼痛调节系统的神经环路，该环路能够调控脊髓中疼痛信号上行传导神经元的活动；这一长程环路上多个脑区的神经元活性均表现出显著的昼夜差异，正是这一独特的节律性活动编码模式，赋予了机体疼痛感知的昼夜波动特征。

Science期刊同期对该工作与复旦大学肖晓团队一项研究共同以“Pain across time”为题发表了Perspective文章。

首先，研究人员通过检测神经病理性疼痛模型小鼠24小时内的痛觉阈值，发现该模型小鼠的痛觉阈值呈现出昼间（小鼠非活动期）低、夜间（小鼠活动期）高的节律性差异，这也与人类在夜晚（非活动期）更高的疼痛敏感性相对应。大脑中位于下丘脑的视交叉上核（SCN）是哺乳动物昼夜节律调节系统的核心。通过光纤钙信号记录，研究人员发现，在疼痛模型小鼠中，SCN血管活性肠肽（VIP）能（SCN^VIP）神经元的活动在昼间（ZT5）和夜间（ZT14）具有显著差异，表现为ZT5高、ZT14低。采用化学遗传学在ZT5抑制或ZT14激活SCN^VIP神经元，均可以引起小鼠疼痛敏感性的昼夜差异消失（图1）。这些结果表明，在疼痛模型小鼠中，SCN^VIP神经元活动的昼夜差异是介导疼痛敏感性昼夜节律变化的关键因素。

图1 SCN^VIP神经元的节律性活动对于慢性压迫性损伤(CCI)小鼠疼痛敏感性的昼夜节律是必需的

由于SCN不是经典的参与疼痛信号加工调节的脑区，研究人员接下来探寻呈现昼夜节律性活动的疼痛相关脑区。通过Fos-TRAP（活动依赖性神经元标记技术）、深部钙成像、在体多通道电生理记录技术，研究人员发现，疼痛模型小鼠的腹外侧中脑导水管周围灰质（vlPAG）中γ-氨基丁.酸（GABA）能（vlPAG^GABA）神经元的活动也呈现出显著的昼夜差异，表现为ZT5高、ZT14低，这也与小鼠疼痛敏感性的昼夜差异高度一致（图2）。

图2 CCI小鼠vlPAG^GABA神经元的活动呈现昼夜节律性

研究人员接下来探究vlPAG^GABA神经元活动的昼夜节律性是否是由于受到SCN的直接输入。通过顺行和逆行病毒示踪，研究人员发现，vlPAG不能接受SCN的直接输入，但是下丘脑室旁核（PVN）的谷氨酸（Glu）能（PVN^Glu）神经元可以直接支配vlPAG^GABA神经元。光纤钙信号记录和深部钙成像技术表明，疼痛模型小鼠PVN^Glu神经元活动也呈现出ZT5高、ZT14低的昼夜差异。光遗传学结果显示，在ZT5时抑制或者ZT14时激活PVN^Glu→vlPAG^GABA环路均可以使得小鼠疼痛敏感性的昼夜差异消失，表明PVN^Glu→vlPAG^GABA环路的节律性活动在小鼠疼痛敏感性的昼夜差异中至关重要（图3）。

图3 PVN^Glu→vlPAG^GABA环路的节律性活动介导了CCI小鼠疼痛敏感性的昼夜差异

由于SCN是经典的抑制性核团，但有时也可发挥兴奋性作用。为了探究CCI小鼠ZT5较高的疼痛敏感性是否由SCN向PVN的直接输入介导，研究人员在SCN脑区注射光遗传学激活病毒，并在SCN脑区或PVN脑区埋置光纤，结果发现，ZT5时光激活SCN^VIP神经元会引起CCI小鼠的痛觉阈值升高，而ZT14时光激活PVN中SCN^VIP神经元的纤维末梢会引起CCI小鼠的痛觉阈值降低（图4）。这一结果提示，SCN不仅向PVN发出直接的抑制性投射，还可通过中间抑制性脑区对PVN发挥更强的去抑制作用；二者共同介导SCN与PVN神经元活动的节律同步化。

通过病毒示踪和离体脑片电生理记录，研究人员发现，SCN神经元通过下丘脑室旁下区（SPZ）的GABA能（SPZ^GABA）神经元实现对PVN^Glu神经元的去抑制。光纤钙信号记录结果显示，SPZ^GABA神经元呈现出与SCN^VIP神经元相反的活动变化规律，即ZT5低、ZT14高。当采用病毒策略凋亡投射到PVN的SPZ^GABA神经元时，疼痛模型小鼠的昼间高、夜间低的疼痛敏感性会得到逆转，即变为昼间低、夜间高（图4）。以上结果明确了SCN→SPZ^GABA→PVN和SPZ^GABA→PVN^Glu→vlPAG的环路，并提示了SPZ可作为SCN与PVN之间的抑制性中继核团，参与疼痛敏感性的节律性调控。

图4 SPZ维持小鼠疼痛敏感度昼高夜低的昼夜变化规律

由于vlPAG^GABA神经元是下行疼痛调节系统的核心组成部分，研究人员进一步探究了下行疼痛调节系统的活动是否存在节律性，以及是否参与调节疼痛的昼夜差异。通过顺行和逆行病毒示踪，研究人员证实了vlPAG^Glu→延髓头端腹外侧区（RVM）→脊髓（SC）的GABA能神经元这一环路，这也是下行疼痛调节系统的重要组成。通过在体多通道电生理记录，研究人员发现，CCI小鼠vlPAG^Glu、RVM^Glu、RVM^GABA神经元的活动均呈现出昼夜差异（具体来说，vlPAG^Glu昼间低、夜间高，RVM^Glu昼间低、夜间高，RVM^GABA昼间高、夜间低）。当在ZT5或ZT14时化学遗传学调控vlPAG→RVM→SC这一环路，可以引起疼痛模型小鼠疼痛敏感性的昼夜差异消失（图5）。这些结果表明，vlPAG→RVM→SC环路调控疼痛的昼夜节律性。

图5 vlPAG→RVM→SC环路的节律性活动，介导小鼠疼痛敏感性的昼夜节律性波动

接下来，研究人员探究了vlPAG→RVM→SC^GABA这一下行通路是否会对SC中的上行投射神经元产生影响。通过病毒示踪，研究人员发现，接受RVM支配的SC^GABA神经元会直接支配投射到丘脑腹后外侧核（VPL）的SC上行投射神经元。通过离体脑片电生理和光纤钙信号记录，研究人员发现，CCI小鼠接受RVM支配的SC^GABA神经元呈现出ZT5低、ZT14高的活动规律，而投射到丘脑的SC^Glu神经元的活性则呈现相反的节律活动（ZT5高、ZT14低）（图6）。

图6 SC^GABA神经元的节律性活动，通过调控上行的SC^Glu神经元，介导疼痛的昼夜差异。

总结

综上，本研究揭示了一条由下丘脑调控下行镇痛系统的神经环路，该环路活性的昼夜差异介导了疼痛昼夜节律的产生（图7）。这一机制不仅揭示了昼夜节律系统如何通过下行疼痛调节系统调控上行疼痛信号传导通路的活性，进而驱动疼痛感知的昼夜节律，更为临床上优化疼痛治疗方案、完善时间疗法模式提供了全新的理论依据。

图7 下丘脑生物钟调控疼痛的昼夜节律

中国科学技术大学博士后卫鸿芮、博士生娄倩倩、博士生李乐娴、博士生唐兰为该论文的第一作者。中国科学技术大学生命科学与医学部张智教授、晋艳教授、钱俊超研究员为该论文的共同通讯作者。该研究得到了安徽省科学技术厅、“中国脑计划”、国家自然科学基金委员会、中国科学院、中国科学技术大学和安徽医科大学等多方的资助。

通讯作者介绍：

张智，讲席教授，博士生导师，国家高层次海外引进人才（2012年），国家杰出青年基金获得者（2020年），国家重点基础研究发展计划（973计划）首席科学家（2014年），中国脑计划首席科学家（2021年）。2012年11月起任中国科学技术大学生命科学学院教授。主要研究兴趣包括：1.感知觉调节情绪的机制和干预，2.大脑与外周组织/器官相互作用的神经机制，3.调控疼痛和情绪神经环路的物理刺激方式（声、光、电和磁刺激）。原创性研究成果以最后通讯作者发表于Science（2篇）、Nature Neuroscience（3篇）、Nature Metabolism（2篇）和Neuron等，入选中国神经科学重大进展（2次）和Cell出版社中国年度最佳论文。

晋艳，中国科学技术大学生命科学与医学部特任教授，博士生导师，国家优青（2024，青B）、安徽省杰青（2022）及杰青延续资助（2025）获得者，入选中国科学院青促会会员（2022）和仲英青年学者奖励计划（2022），兼任安徽省神经科学学会秘书长（2022）。长期从事疼痛和情绪调控的神经机制研究，相关研究成果以第一/通讯作者（含共同）身份在Science（2026）、Nature Neuroscience（2019/2021）、Nature Communications（2024）、Neuron（2021）、Science Advances（2024）、JCI（2022）、Natl. Sci. Rev.（2023）、Cell Reports（2023、2024）和Current Biology（2024）等国际知名期刊发表多篇研究论文，ESI高被引论文3篇，多篇入选中国神经科学重大进展、Cell出版社中国最佳论文、iNature中国生命科学20大进展和Faculty1000推荐阅读。

钱俊超，中国科学技术大学附属第一医院肿瘤放疗科研究员，博士生导师。本科毕业于安徽医科大学临床医学专业，博士毕业于中国科学院大学生物物理学专业。美国Texas大学医学院(Houston)访问学者。承担4项国家自然科学基金项目、1项安徽省自然科学基金杰青项目等10余个项目，以第一发明人获授权发明专利11项。已在Science、PNAS、JACS、ACS Nano（3篇）、Analytical Chemistry、Advanced Science、Small、Magnetic Resonance in Medicine、Cell等国际杂志上发表论文60余篇。从事胸部肿瘤精准放疗及个体化综合诊疗，主要研究方向是肿瘤放射生物学与效应、放射治疗学、分子影像学、中枢神经系统退行性病变以及大脑可塑性研究等。兼任安徽省癌症研究会放射医学专委会主任委员、安徽省抗癌协会放射免疫治疗专委会常务委员等。获山东省科技进步奖二等奖、安徽医学科技奖一等奖、中国发明协会创新创业一等奖等。