IF=28.5【客户文章】南方医脑科学与类脑研究中心高天明院士等团队合作揭示结直肠癌细胞劫持脑-肠神经环路促进肿瘤进展的机制

441 人阅读发布时间：2025-08-26 09:24

大脑与肿瘤之间的双向相互作用是癌症生物学中一个至关重要却仍未得到充分认识的问题。大量流行病学证据表明，肿瘤患者具有更高的抑郁患病率和自杀死亡率。更重要的是，长期的临床观察与流行病学调查均强调，心理社会压力对肿瘤的发生、发展及治疗反应具有显著影响。值得注意的是，外侧隔核（lateral septum，LS）是参与调节情绪、情感和动机的关键脑区，尤其涉及奖赏、焦虑、恐惧和抑郁等过程。LS在促进奖赏行为及减轻恐惧或焦虑中发挥核心作用。但新近的光遗传学研究揭示，激活LS内特定的GABA能神经元或从下边缘皮层投射至LS的谷氨酸能神经通路，均可诱发焦虑样行为。鉴于抑郁、焦虑与癌症发病率及死亡率增加之间存在明确关联，探索LS如何影响肿瘤进展显得至关重要。揭示这一相互作用可能对癌症治疗和应激相关精神健康问题的管理均具有重要启示意义。

2025年8月21日，南昌大学第一附属医院李建明教授与南方医科大学粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心高天明院士课题组合作在Nature Cancer（IF=28.5）上发表了题为“Colorectal cancer cells hijack a brain-gut polysynaptic circuit from the lateral septum to enteric neurons to sustain tumor growth”的文章。该研究通过多种结直肠癌（colorectal cancer,CRC）小鼠模型、转基因小鼠、病毒示踪、光遗传及化学遗传手段，发现LS可通过应激激活的隔核-肠神经多突触神经环路，促进CRC的肿瘤生长。

作者前期研究发现，CRC肿瘤组织中，神经丝轻链蛋白阳性（NF-L⁺）及胆碱乙酰转移酶阳性（ChAT⁺）神经纤维的数量与患者的总体生存期呈负相关，且肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中神经纤维的比例较高可能与肿瘤体积较大相关。为了研究TME中胆碱能神经纤维与大脑之间的联系，作者在注射肠癌细胞形成的小鼠直肠肿瘤中注射PRV-mRFP病毒，进而观察到包括LS在内的多个脑区中mRFP阳性细胞（图1）。作者进一步在ChAT-Cre/Ai14小鼠LS中注射HSV-eGFP病毒，在直肠肠壁及肿瘤组织中，大部分eGFP⁺的神经纤维与tdTomato共定位（图2）。

图1.LS脑区连接肿瘤微环境中神经纤维

图2.LS与肠神经的多突触连接

为了明确这一多突触神经环路在肿瘤进展中的作用，作者在雄性C57BL/6J小鼠LS中注射GAD67-Cre和AAV-DIO-hM3Dq/AAV-DIO-hM4Di病毒，或者GAD67-Cre和AAV-DIO-hChR2/AAV-DIO-eNpHR3.0病毒，发现激活LS^GABA能神经元促进肿瘤生长，而抑制LS^GABA能神经元则减缓肿瘤生长（图3）。

图3.LS^GABA能神经元在CRC肿瘤生长中的作用

接下来，作者将AAV/Retro-DIO-Flp病毒注射到C57BL/6小鼠的双侧SPN（骶髓副交感核）中。一周后，将GAD67-Cre、AAV-fDIO-TVA-tdTomato和AAV-fDIO-RVG病毒注射到小鼠的双侧LH（外侧下丘脑）中。两周后，将RV-ENVA-ΔG-EGFP病毒注射到相同的LH位置。作者发现LS^GABA-LH^GABA投射神经元支配了SPN。将AAV1-hSyn-Cre病毒注射到C57BL/6小鼠的LS中，两周后，将AAV-DIO-mCherry、AAV-DIO-hM3Dq或AAV-DIO-hM4Di病毒注射到这些小鼠的LH中，并随后将肠癌细胞（CMT93）注射到小鼠直肠粘膜下，结果发现LS-LH神经环路在CRC肿瘤进展中发挥了重要作用（图4）。

图4.LS-LH神经环路在CRC肿瘤生长中的作用

进一步地，作者在ChAT-Cre小鼠的LS中注射GAD67-Cre和AAV-DIO-hM3Dq病毒，在肠组织中注射AAV-DIO-hM4Di病毒，发现LS^GABA神经元连接肠道胆碱能神经元后，通过肠道胆碱能神经元促进CRC的进展（图5）。

图5.LS^GABA神经元促进CRC肿瘤生长依赖于肠胆碱能神经元

随后，作者将AAV-DIO-shGAD67病毒注射到ChAT-Cre小鼠的直肠，从而特异性敲低肠道胆碱能神经元中GAD67的表达。作者发现在这些神经元中抑制GABA合成显著降低了小鼠直肠肿瘤的生长（图6）。

图6.肠胆碱能神经元释放GABA促进CRC肿瘤生长

之后，研究者通过慢性束缚应激（CRS）模型，发现应激可激活LS-LH-SPN-肠多突触神经环路，进而通过该环路促进CRC肿瘤生长（图7）。分析无肿瘤患者及CRC患者脑PET-CT数据，研究者也发现CRC患者隔区SUVR数值增加，且与患者原发肿瘤体积呈正相关。

图7.CRS激活LS-LH-SPN-肠多突触神经环路促进CRC生长

总结

总之，作者的研究发现了一个新的LS-LH-SPN-肠多突触神经环路，该环路可在慢性应激的状态下被激活，从而调控CRC肿瘤生长。该发现揭示了大脑如何影响CRC肿瘤进展的新机制，为CRC患者潜在的治疗干预提供了新的思路。

图8.LS-LH-SPN-肠多突触神经环路调控CRC小鼠模型肿瘤生长模式图

中山大学孙逸仙纪念医院李影、余昊、尹凯文及南方医科大学粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心李子明、金驶洋为论文的共同第一作者，南昌大学第一附属医院李建明教授和南方医科大学粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心高天明教授为共同通讯作者。

通讯作者介绍

李建明教授，现任南昌大学第一附属医院副院长，病理科主任，博士生导师。基金委国家杰出青年科学基金获得者，教育部新世纪优秀人才计划、江苏省高层次创新创业（双创）人才、江苏省创新团队。课题组长期从事消化系统恶性肿瘤转移的分子病理机制及其临床转化的研究工作，在肿瘤病理学领域、分子病理学研究领域有长期的积淀。研究兴趣与方向：宏环境与微环境介导多器官多系统调控肿瘤转移的机制、结直肠癌演进及进展的数字孪生可视化模型。

高天明教授，中国工程院院士，教育部“长江.学者”特聘教授、国家杰出青年基金获得者。精神健康研究教育部重点实验室主任、粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心主任。长期从事抗抑郁/焦虑的基础和转化研究。研究方向：抗抑郁/焦虑的基础和转化研究。