【客户文章】Cell Rep︱山东大学陈哲宇教授团队揭示不可预测威胁导致焦虑的神经环路新机制

机体在面对各种形式的生存威胁时，需要根据其受威胁的不同而做出相应的防御反应。威胁信号根据其预测性可分为两种：可预测威胁信号和不可预测威胁信号。可预测威胁信号一般是短暂的、即将发生的且具体的；而不可预测威胁信号往往是长时程、不具体的或者时间尺度模糊的[1]。恐惧和焦虑是机体面对这两种不同威胁时表现出的两种不同的情绪反应。恐惧往往由明确的威胁刺激诱发，而焦虑则由不可预测威胁信号诱发，一旦过度焦虑则会引发焦虑障碍，例如广泛性焦虑症[2]。虽然目前直接针对焦虑样行为的神经环路调控已有很多报道[3]，然而关于不可预测威胁如何导致焦虑这一基本问题的神经环路机制尚不清楚，尤其是机体如何区分可预测和不可预测威胁信号，并做出相应的防御反应，目前仍不清楚。因此，解析不可预测威胁导致焦虑的神经环路不仅对于我们理解焦虑发作有重要意义，也能够为焦虑的治疗提供新的理解。

2025年1月1日，山东大学陈哲宇教授研究团队在Cell Reports杂志发表题为“Coordinated excitatory and inhibitory circuits governing unpredictable threat-induced anxiety”的研究论文，探索了腹侧终纹床核（vBNST）脑区GABA能神经元被不可预测威胁特异性激活的机制，发现了岛叶皮层（IC）的兴奋性输入和中央外侧杏仁核（CeL）的抑制性输入协同调控vBNST脑区GABA能神经元区分可预测和不可预测威胁反应的神经环路机制，以及在不可预测应激诱导的焦虑模型中，vBNST脑区GABA能神经环路和vBNST脑区KCNQ3（钾电压门控通道亚家族Q成员3）的表达对于焦虑样行为的调控机制，这对于理解不可预测威胁导致焦虑的本质以及焦虑症的治疗提供了新的视角。

研究者首先建立了可预测和不可预测威胁反应的条件恐惧行为学模型，进一步利用在体光纤记录系统发现了不可预测威胁对vBNST脑区GABA能神经元的特异性激活。进而利用光遗传学实验证明vBNST脑区GABA能神经元的激活对不可预测威胁反应的必要性。

图1. vBNST GABA能神经元被不可预测威胁特异性激活

此外，研究者通过标记并利用光遗传学方法激活被不可预测威胁激活的vBNST脑区细胞，证明了这些细胞的激活能够诱发小鼠的焦虑样行为，这为不可预测威胁导致焦虑提供了直接的细胞水平证据。

图2. vBNST GABA能神经元对不可预测威胁反应的调控

接下来的实验中，他们利用神经环路示踪技术，膜片钳电生理技术结合在体光纤记录及光遗传学技术，证明了IC到vBNST GABA能神经元的兴奋性传入及CeL到vBNST GABA能神经元的抑制性传入，且进一步证明IC到vBNST GABA能神经元的兴奋性传入在可预测和不可预测威胁中都被激活，而CeL到vBNST GABA能神经元的抑制性输入只在可预测威胁中被激活。这种来自CeL的前馈抑制是vBNST脑区GABA能神经元被不可预测威胁特异性激活的关键神经环路机制，也是机体能够区分可预测和不可预测威胁信号的关键。

最后，通过构建不可预测应激诱导的焦虑模型，研究者进一步探究了vBNST GABA能神经元在焦虑发生中的作用及其机制。在神经环路层面，他们发现在焦虑造模后vBNST GABA能神经元的神经活性升高，且vBNST GABA能神经元通过分别投射到下游脑区中央内侧杏仁核（CeM）和腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）来调控焦虑样行为和恐惧行为。在分子层面，他们通过pTRAP-Seq（结合了蛋白质标记（pTrap）和转录组分析（RNA-seq）的高通量技术），筛选出了在不可预测威胁及焦虑造模后，vBNST GABA能神经元中表达异常降低的分子KCNQ3。通过在vBNST脑区GABA能神经元中过表达KCNQ3或注射KCNQ3激动剂，可以抑制vBNST GABA能神经元在焦虑状态下的异常激活，进而缓解焦虑。

图3. 在vBNST的不可预测威胁反应性细胞中过表达KCNQ3可以挽救慢性不可预测应激（CUS）诱导的vBNST过度兴奋以及小鼠焦虑样行为

结论

综上所述，本研究揭示了调控不可预测威胁引发焦虑的兴奋性和抑制性的协同神经环路，vBNST脑区GABA能神经元作为核心枢纽，通过投射到CeM，实现了不可预测威胁信号向焦虑发生的转换。在此过程中，KCNQ3作为调控vBNST脑区GABA能神经元活性的关键分子，有望成为焦虑治疗的潜在分子靶点。

图4. vBNST脑区调控不可预测威胁导致焦虑的模式图

本论文第一作者为山东大学齐鲁医院基础医学中心博士后滕帅文，山东大学齐鲁医院基础医学中心主任陈哲宇教授为本文通讯作者，山东大学基础医学院已毕业硕士研究生王鑫荣，陈晓琳，山东大学基础医学院在读博士生姚钟笑，高明远等也参与此研究。此研究还得到了徐州医科大学麻醉学院刘超教授及硕士生何天涵的大力支持。该研究得到了科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目，国家自然科学基金面上项目和青年项目，以及山东省博士后创新项目的支持。

参考文献：

[1] Duvarci, S., Bauer, E. P. & Pare, D. The bed nucleus of the stria terminalis mediates inter-individual variations in anxiety and fear. J Neurosci 29, 10357-10361, doi:10.1523/JNEUROSCI.2119-09.2009 (2009).

[2] Wittchen, H. U. Generalized anxiety disorder: prevalence, burden, and cost to society. Depress Anxiety 16, 162-171, doi:10.1002/da.10065 (2002).

[3] Tovote, P., Fadok, J. P. & Luthi, A. Neuronal circuits for fear and anxiety. Nat Rev Neurosci 16, 317-331, doi:10.1038/nrn3945 (2015).

本文使用来自枢密科技的病毒工具，列表如下：

如有相关需求，或了解更多产品服务，欢迎咨询我们！点击进入店铺，查看更多产品及服务