【客户文章-PD猴模型】昆明理工大学季维智院士/司维教授/王正波副教授团队建立病因性帕金森食蟹猴模型并为帕金森病研究提供新工具

帕金森病（Parkinson's disease，简称PD）是世界第二大神经退行性疾病，严重影响患者的生活质量，给家庭和社会带来沉重负担。迄今为止，PD的发病机制不明，尚缺乏有效的治疗方法。缺乏合适的疾病动物模型限制了PD治疗策略的临床转化，目前应用最广泛的是啮齿类动物模型，但是由于啮齿类动物与人类之间存在巨大差距，相较之下，灵长类动物在遗传、生理、免疫、发育以及行为等方面与人类更相似，因此，建立既能模拟PD病理特征又能模拟临床行为表型的灵长类动物模型，对于PD发病机制研究、早期标志物筛查、新型治疗策略的探索，具有重要意义。

目前PD灵长类动物模型主要包括药物诱导模型和基于a-synuclein（a-突触核蛋白）建立的模型，但是利用MPTP等药物诱导的PD猴模型会直接进入PD疾病进程的终末期，难以模拟疾病进程和路易小体样病理特征；而先前基于a-synuclein建立的PD猴模型又普遍存在造模过程缓慢，缺乏PD样行为表型的问题。

昆明理工大学灵长类转化医学研究院/省部共建非人灵长类生物医学国家重点实验室季维智院士、司维教授和王正波副教授研究团队通过脑立体定位注射腺相关病毒（AAV）过表达的家族性A53T突变的a-synuclein，同时引入促炎因素（poly(ADP-ribose)，简称PAR），加速PD的发病进程，建立了一种具备PD经典病理特征和行为表型的病因性PD食蟹猴模型。该成果于近日发表在Cell Reports Methods上，文章标题为“An accelerated Parkinson’s disease monkey model using AAV-a-synuclein plus poly(ADP-ribose)”。

研究团队对模型猴的行为学、影像学特征开展了18个月的跟踪检测，证实了疾病表型的进行性加重，例如经典的PD库伦评分和CRS（‌临床评定量表）评分的升高和总体运动量的降低等；病理学检测结果也全面验证了该模型的稳定性和与临床PD病人的相似性，体现在黑质多巴胺能神经元死亡数量增加，路易小体更加明显聚集，以及小胶质细胞的显著激活。同时，该PD猴模型不仅显示了运动障碍，还表现出在PD病人中典型的静息震颤的行为表型。团队还利用单细胞测序技术从转录层面进一步证实了PD猴模型与PD病人在分子水平的一致性，并表现出的自噬和线粒体功能障碍相关的发病机制（图1）。

图1. 病因性PD猴模型从临床表型到病理表型均高度模拟PD病人

此外，PD猴模型的影像学检测，包括SPECT(单光子发射计算机断层成像)和PET-CT（正电子发射计算机断层成像‌）的结果均表明：在PD猴模型中与多巴胺能神经元功能相关的多巴胺转运体进行性减少，相较于药物诱导猴模型，病因性PD猴模型的多巴胺转运体不会在短期内完全消失，而是在早期出现了代偿性的升高（图2 A），并随着时间的推移逐渐降低到与PD病人相似的程度（图2 B），与病理检测中造模后初期到18个月黑质多巴胺能神经元的死亡比例从20%进行性升高至50%以上的结果相对应。

图2. SPECT和PET-CT表明病因性PD猴模型的造模侧多巴胺转运体显著减少

结论

总之，这种通过腺相关病毒递送过表达A53T突变的a-synuclein，同时引入PAR建立病因性的PD猴模型，为PD发病机制、早期biomarkers（生物标志物）的筛查和新型治疗策略的研究提供了有力的动物模型工具。

昆明理工大学灵长类转化医学研究院/省部共建非人灵长类生物医学国家重点实验室季维智院士、王正波副教授和司维教授为文章的通讯作者，司维课题组博士研究生刘书一为论文的第一作者，副教授杨耐雪，讲师严亚萍为论文的共同第一作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省重大科技专项等项目的资助。

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