IF=13.437【客户文章】华科大陈建国/王芳教授团队揭示NIX介导的线粒体自噬损伤在炎症致抑郁症发生中扮演重要作用

抑郁症是全球第四大疾病，是引起自杀的主要原因之一。目前临床常用的5-羟色胺再摄取抑制药存在起效延后、有效率低、不良反应多等缺点。由于抑郁症的发生机制尚不清楚，制约了抗抑郁药的研发。近年来越来越多的研究提示炎症因子——肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平升高在抑郁症中可能扮演重要作用，但关于TNF-α介导抑郁症发生的机制尚知之甚少。

2023年3月13日，华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系陈建国教授和王芳教授团队在国际精神病学研究领域的顶.级期刊Molecular Psychiatry（IF=13.4）上在线发表题为“BNIP3L/NIX-mediated mitophagy alleviates passive stress-coping behaviors induced by tumor necrosis factor-α”的研究论文，揭示了神经元中线粒体自噬受体NIX功能紊乱可能是TNF-α引起抑郁症的主要分子机制。华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系陈建国教授和王芳教授为论文通讯作者，基础医学院博士研究生卢佳静和药理学系吴鹏飞教授为本文共同第一作者。该项工作得到国家重点研发计划（No.2021ZD0202900和No.2020YFA0803900）、国家自然科学基金（No.82130110和No.U21A20363）的资助。

近年来研究表明线粒体功能障碍在抑郁症中扮演重要角色。作为维持细胞能量供应最重要的细胞器，线粒体功能缺失会引起前额皮层等脑区出现类似抑郁症患者脑内的突触形态变化，如树突棘密度和树突复杂性下降等，提示线粒体功能异常可能是抑郁症脑内突触变化的细胞生物学基础。细胞内线粒体存在严格的质量控制机制，如线粒体自噬、线粒体融合/分裂、线粒体外膜出泡等，以维持生理状态下的线粒体稳态。NIP3样蛋白X（NIP3-like protein X，NIX）是体内重要的线粒体自噬受体，通过结合自噬泡膜表面的自噬相关基因8同源物LC3，介导线粒体自噬的发生。

本研究发现TNF-α通过增加前额皮层脑区神经元突触部位泛素蛋白酶活性，引起NIX降解和线粒体自噬障碍，导致损伤线粒体堆积、线粒体功能障碍和树突棘密度降低，引起抑郁样行为。有意思的是，在抑郁症患者外周血中观察到NIX、LC3A等线粒体自噬基因的mRNA水平显著降低，且其表达水平与抑郁严重程度负相关。进一步通过慢性社会挫败应激诱导的小鼠抑郁症模型研究发现，慢性社会挫败应激引起前额皮层脑区TNF-α依赖的NIX降解和线粒体自噬损伤，介导小鼠抑郁样行为的发生。进一步研究发现，靶向TNF-α的单克隆抗体类生物药物——英夫利昔单抗（商品名：类克，临床用于治疗类风湿关节炎等自身免疫疾病）快速逆转慢性社会挫败应激和脂多糖诱导的小鼠抑郁样行为，其机制主要依赖于逆转炎症信号引起的线粒体自噬受体蛋白NIX降解、恢复突触部位的线粒体功能。本研究拓展了学术界对炎症介导抑郁症等精神疾病发生机制的理解，为抑郁症的治疗策略提供实验依据。

图1文章总结图：神经元中线粒体自噬受体NIX功能紊乱可能是TNF-α引起抑郁症的主要分子机制。
 

虽然越来越多的临床证据支持炎症可能在抑郁症等精神疾病发生中扮演重要角色，但关于炎症诱导抑郁样行为的确切机制目前尚不清晰，临床上也缺乏针对特异性炎症因子的抗抑郁药。近年来陈建国/王芳教授团队围绕炎症诱导抑郁样行为的分子机制开展了一系列研究工作，先后发现炎症信号分子caspase-1介导的谷氨酸受体膜稳态异常（Molecular Psychiatry 2018）、炎症信号传导器MyD88介导的免疫危险信号过度放大（Brain, Behavior and Immunity 2023）、小胶质细胞介导的突触过度修剪（Brain, Behavior and Immunity 2023）、炎症因子TNF-α引起的线粒体自噬障碍（Molecuular Psychiatry 2023）等介导炎症导致抑郁症发生的分子机制，为抗抑郁药的研发提供了潜在靶点，并发现了新型免疫抑制剂TJ-M2010-5、英夫利昔单抗等抑郁症治疗候选药物。

通讯作者介绍

陈建国，二级教授，华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系教授，博士生导师。是国家自然科学基金创新群体负责人，教育部创新团队负责人，国家973计划首席科学家，“国家杰出青年基金”获得者，教育部“长江-学者”特聘教授。

研究方向：神经精神药理学，分子药理学，新药研究。具体研究领域为：

1.抑郁症的发病机制及药物干预：试图解答“为什么要抑郁？抑郁症的物质基础是什么？能找到更新的靶点从而开发出更好的药物吗？”，研究抑郁症发生的神经生物学机制，发现和确定诊断标志物和治疗靶点，研发和评价新的药物。

2.药物成瘾及干预机制：试图解答“为什么吸毒容易上瘾？为什么成瘾后难以戒断而又容易复吸？能找到新的治疗方法进行更有效的治疗吗？”，研究药物成瘾发生发展的神经生物学机制，为这类疾病的综合干预和治疗提供理论依据。

3.认知功能障碍性疾病：试图解答“为什么老年人学习和记忆能力下降？能找到这类疾病新的治疗新策略吗？能找到治疗靶点从而开发出有效的药物吗？”，研究年龄相关的认知障碍性疾病的神经生物学机制，发现和确定新的药物治疗靶点，研发和评价新的药物。

王芳，二级教授，华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系教授，博士生导师，教育部“长江-学者”特聘教授，首批国家优秀青年科学基金、教育部“新世纪优秀人才支持计划”获得者，华中学者特聘岗教授，华中科技大学学术前沿创新团队负责人，国家自然科学基金创新研究群体和教育部创新团队骨干成员。

研究方向：神经精神药理学，分子药理学，新药研究。具体研究领域为：

（1）抑郁症发病机制及药物干预。（2）药物成瘾的机制及其治疗。

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抑郁症动物模型及药效评价

抑郁症是现在最常见的一种心理疾病，以连续且长期的心情低落为主要的临床特征，严重者出现自杀倾向，是现代人心理疾病最重要的类型。迄今，抑郁症的病因并不非常清楚，抑郁症动物模型的构建有利于开发治疗药物和探究发病机制。枢密可提供包含抑郁症模型在内多种定制大小鼠模型及表型分析服务。

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