《Nature Communications》∣钟毅课题组发现清华大学长期记忆的动态维持机制

        记忆巩固理论认为，新获得的不稳定记忆通过基于基因调控的神经回路突触结构的持续修饰逐渐巩固或稳定，从而使巩固的长期记忆(LTM)保持稳定。遗忘是记忆巩固的反面，也是不同类型记忆的一个重要特征。最近提出的主动遗忘的概念描述了一种内在的机制，即主动遗忘。学习或训练会唤起积极的遗忘，从而加速形成的记忆的衰退。遗忘有多种机制，包括激活Rac1或Cdc42，以及通过神经再生。此外，一项研究报告指出，LTM在婴儿期的衰减可以在成年期恢复，这表明基于神经再生的遗忘不会导致记忆的消除。这些观察让我们对研究遗忘机制，尤其是依赖于Rac1的遗忘，是否在记忆维持中起作用产生了兴趣。

        近日，清华大学生命科学学院钟毅课题组在《Nature Communications》发表了题为“Interplay between α2-chimaerin and Rac1 activity determines dynamic maintenance of long-term memory” 的研究论文。钟毅教授课题组长期从事记忆与遗忘的相关神经生物学研究。2010年，钟毅教授课题组在果蝇中首次发现了Rac1活性依赖的主动遗忘机制(1)，随后的研究证明该主动遗忘机制在以小鼠为研究对象的新物体识别记忆和社交记忆中保守存在(2, 3)。本论文在小鼠中首次揭示了Rac1活性依赖的遗忘具有可逆性，进一步发现α2-chimaerin和Rac1活性的相互作用使得长期记忆在维持阶段仍然具有被双向调控的能力。这一研究颠覆了人们对于长期记忆在维持阶段的认知，揭示了可逆性遗忘在长期记忆的维持中的重要作用，并启发科学家们重新理解遗忘和记忆的本质。

1. 海马CA1区印记细胞内Rac1活性的调节影响记忆的维持 

        研究人员通过AAV9-c-fos-TTA和AAV9-TRE-tdTomato病毒系统使小鼠在情境恐惧训练期激活的dCA1脑区的神经元 (印迹细胞) 标记上tdTomato红色荧光，结合与Rac1 activity (Rac1-GTP)染色的绿色神经元共标，显示约70%的印迹细胞中表达激活的Rac1，表明被训练标记的大部分印迹细胞中表达激活的Rac1。研究人员进一步通过AAV9-c-fos-TTA和AAV9-TRE-PaRac1-tdTomato病毒系统，并利用光遗传学技术，在中间水平记忆维持阶段激活印迹细胞中的Rac1，结果发现光激活Rac1可诱导中间水平记忆迅速下降，而利用药物抑制光激活的Rac1不仅能够恢复记忆，而且具有增强记忆的趋势 。(图1)

2. Rac1活性和α2-chimaerin蛋白之间的相互作用决定长期记忆的动态维持

        研究人员进一步分别使用AAV9-α2-chimaerin shRNA和 AAV9-α2-chimaerin病毒操控α2-chimaerin蛋白在dCA1脑区的表达发现，过表达α2-chimaerin导致记忆增强并维持在高水平，而抑制α2-chimaerin的表达使得记忆减弱并维持在低水平。此外，本研究证明α2-chimaerin和Rac1活性的相互作用还调控新物体识别记忆和社交记忆等其他海马脑区依赖的长期记忆类型。因此，Rac1活性和α2-chimaerin蛋白之间的相互作用决定长期记忆的动态维持，任何调控dCA1脑区的Rac1活性或改变α2-chimaerin表达的方法都能调控长期记忆在维持阶段的强度。（图2）

        记忆巩固理论认为，一旦长期记忆的形成完成，长期记忆将保持在稳定强度，无法进一步增强。钟毅课题组在小鼠的研究中表明，情境恐惧记忆即使在形成很久之后，也能够被进一步增强。在进一步探索这种出乎意料的记忆增强机制中，研究人员发现，情境恐惧记忆被动态的维持在中间水平 (图3a)，该中间水平的记忆强度能够被增强或者减弱 (图3, b和c)。其中的分子机制显示，一次足底电刺激的情境恐惧训练同时诱发海马脑区的Rac1的持续激活和α2-chimaerin蛋白的长期合成。Rac1的持续激活介导了可逆性遗忘。而α2-chimaerin作为记忆维持分子，通过在维持阶段抑制Rac1活性，进而维持记忆在中间水平 (图3a)。

        清华大学生命科学学院PTN项目博士生吕莉、刘云龙博士、中国科学院生物物理研究所博士生谢建新为本文共同第一作者，博士生吴妍、博士生赵建建、李乾博士参与本文研究，清华大学钟毅教授为本文通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、北京市科委和清华-北大生命联合中心的资助，及Peter Scheiffele博士、胡皖桐博士、张云川博士的支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-13236-9

参考文献：

1. Y. Shuai et al., Forgetting is regulated through Rac activity in Drosophila. Cell 140, 579-589(2010).

2. Y. Liu et al., Hippocampal Activation of Rac1 Regulates the Forgetting of Object Recognition Memory. Curr Biol 26, 2351-2357 (2016).

3. Y. Liu, L. Lv, L. Wang, Y. Zhong, Social Isolation Induces Rac1-Dependent Forgetting of Social Memory. Cell Rep 25, 288-295 e283 (2018).

如有相关实验需求，或了解更多产品服务，欢迎咨询我们！