【文献解读】自闭症神经环路研究

        研究人员在BLA脑区注射光遗传学病毒AAV5-CaMKIIa-hChR2同时在NAc脑区进行20HZ的蓝光刺激后进行三箱社交行为学检测，结果发现无论是雄鼠还是雌鼠均出现社交障碍，并不影响小鼠的运动能力。但是在进行三箱社交实验前持续进行5分钟的蓝光刺激并不会引起这种社交障碍，这就表明需要持续刺激 BLA-NAc的环路才能引起社交障碍。此外，光抑制 BLA-NAc的环路对社交行为并没有影响。

        基于上述研究结果表明 BLA-NAc的环路只能单向调控社交行为，这种调控作用是否具有广泛性。在另外一种社交行为中也得到了进一步验证。正常情况下成年小鼠喜欢和青春期小鼠密切接触，但是光刺激 BLA-NAc的环路后小鼠并不太愿意靠近青春期小鼠，出现类似于社交逃避的行为，这同样是一种社交障碍。在社交位置偏好实验中，光激活 BLA-NAc的环路后小鼠同样表现出社交障碍。因此能够确切的讲，光激活 BLA-NAc环路引起小鼠的社交障碍。
 

图2，光抑制 BLA-NAc的环路明显改善自闭症模型小鼠的社交障碍
 

        尽管在野生型小鼠中抑制 BLA-NAc的环路对社交行为并没有影响，但是在自闭症模型小鼠shank3敲除中光抑制 BLA-NAc的环路可以明显缓解社交障碍行为。

        进一步通过实验发现大.麻素受体激动剂可降低光刺激诱导的 BLA-NAc环路上兴奋性突触后电流的幅度，此外利用JZL184抑制单酰基甘油脂酶（MAGL）促进内源性大.麻素2-AG升高后降低光刺激诱导BLA-NAc环路上兴奋性突触后电流的频率，这些结果表明内源性大.麻素参与调控 BLA-NAc环路突触功能。

        那么内源性大.麻素是否参与BLA-NAc环路调控的社交障碍呢？研究人员在光激活BLA-NAc环路的同时腹腔注射JZL184后野生型小鼠并不表现出社交障碍行为。这就从生理状态下表明内源性大.麻素参与BLA-NAc环路调控的社交行为。
 

图3，NAc脑区特异性给与JZL184后有效的缓解自闭症模型小鼠社交障碍行为
 

        更让人意外的是，无论是外周给与JZL184还是在NAc脑区特异性给与JZL184后都能够有效的缓解自闭症模型小鼠社交障碍行为。这些结果表明促进内源性大.麻素水平升高后可作为治疗ASD相关的核心症状。.

        那么抑制剂JZL184发挥缓解社交障碍的作用机制是什么？研究表明自闭症模型小鼠Shank3B敲除鼠的NAc脑区神经元的自发抑制性突触后电流和自发兴奋性突触后电流的频率均升高，而在接受药理性JZL184干预后这两种电流恢复至正常水平。此外，抑制剂JZL184可以降低BLA-NAc上突触前馈的光刺激诱发的突触后抑制电流。这些结果表明内源性大.麻素2-AG的增加可以通过调节BLA-NAc引起的突触前馈抑制作用来正常化Shank3B敲除小鼠的社交功能。

       总的来说，本文借助病毒载体工具进行光遗传学实验发现激活BLA-NAc后引起社交障碍，而在病理状态下抑制该环路后可缓解社交障碍。

 

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31874107/?utm_source=gquery&utm_medium=referral&utm_campaign=CitationSensor

注：本文图片均来源于 《The Journal of Clinical Investigation》

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