【文献解读】小鼠下丘脑特定神经元群调控低体温症状

        当受到食物匮乏或恶劣环境条件的挑战时，许多哺乳动物开始进行调整以适应环境的变化，其中进入休眠状态就是很好的方式之一。根据休眠时间的长短分为日眠和冬眠。无论是冬眠还是日眠，其最重要的特征就是核心体温大幅下降，远低于其严格控制的体内稳态设定值，从而大大减少代谢。

        研究表明下丘脑视前区、背内侧下丘脑等脑区是调控体温的关键脑区。但是恒温哺乳动物如何启动和调节这些体温过低的症状的机制未知。
 

        2020年6月11日哈弗大学医学院Michael E. Greenberg研究团队在Nature杂志上发表文章揭示小鼠下丘脑存在特定的神经元群调控低体温症状。

       小鼠日眠的行为是一种复杂的自然行为，其特征是多次出现核心体温大大降低（低至20°C）。研究人员通过食物剥夺实验诱导出日眠行为，在这个过程中会激活大脑大量的神经元。为了能够获得与日眠行为相关的脑区，他们利用人工智能技术结合神经元激活标志物FOS进行全脑筛选，共筛选出179个脑区（这些脑区至少含有100个FOS阳性神经元），其中下丘脑室旁区、视前区、弓形核、背内侧下丘脑、丘脑室旁核激活的神经元更多，这些脑区与体温调控密切相关。
 

图1 利用FosTRAP技术重激活神经元后引起低体温症状

        如果能够重新激活这些在禁食诱导日眠过程被激活的神经元，是否会引起日眠状态？因此研究人员利用FOS-Cre小鼠和Gq-DREADD-loxp小鼠杂交后的FosTRAP-Gq小鼠进行实验研究，发现这种小鼠在禁食过程中给予他莫昔芬后可以标记被激活的神经元，经过一段时间给予CNO再次激活先前被激活的神经元发现即使没有禁食小鼠依然表现出日眠状态。

        尽管存在许多与日眠行为相关的脑区，但是其中某些脑区会发挥关键性作用。通过结合AAV病毒实现特异性再激活特定脑区的先前被激活的神经元发现avMLPA（内外侧视前区的前腹部）是关键脑区，能够显著降低小鼠的核心体温。对avMLPA脑区激活的神经元实现RNA测序技术，发现24种抑制性神经元类型，8种谷氨酸能神经元，若干类型的胆碱能神经元，其中Adcyap阳性谷氨酸能神经元群的数量最多。
 

图2 化学遗传学调控avMLPA脑区不同类型神经元引起体温的变化

        为了进一步证实avMLPA脑区抑制性神经元、兴奋性神经元以及Adcyap阳性神经元是否调控低体温，研究人员分别向Vglut2-cre、Vgat-cre、Adcyap-cre的avMLPA脑区注射化学遗传学病毒实现慢性激活神经元，随后发现激活Vglut2阳性神经元和Adcyap阳性神经元可快速降低体温，而激活Vgat阳性神经元并不产生类似的作用。慢性抑制该脑区的Vglut2阳性神经元和Adcyap阳性神经元后在正常情况下并不会引起体温的变化，而在禁食情况下日眠状态出现明显的障碍。这些结果表明avMLPA脑区Adcyap阳性神经元参与调控低体温。
 

图3 光纤钙成像记录发现在日眠行为中神经元的活性

        研究人员向Adcyap-cre的avMLPA脑区注射携带钙离子指示剂的AAV病毒后，该脑区的神经元活动与禁食行为并不存在相关性，但在整个日眠期间该类型神经元活性明显增强，这些神经元的活性对于小鼠日眠的自然状态下启动和维持过程至关重要。

        总的来说，本文通过化学遗传学技术发现了avMLPA脑区Adcyap阳性神经元在调控小鼠日眠行为发挥关键作用。

图片来源：Nature
 

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