Science Advances｜使用化学遗传学鉴定非人灵长类动物前额皮层到皮层下2条通路分别介导工作记忆和决策行为

编者按

研究背景

        灵长类动物的前额叶皮层（PFC），尤其是背外侧部分（dlPFC）是发挥认知能力的基础脑区，是执行神经高级功能的中心区域。这些功能不仅依赖于dlPFC的神经元，还依赖于dlPFC神经元与皮质下脑区的协同作用，例如和背外侧丘脑（MDl）。认知功能障碍、神经精神疾病和药物成瘾患者均会出现PFC和CD/MD的功能连接异常，但是该投射对灵长类动物的工作记忆和决策行为有何影响，目前仍不确定。

        光遗传学是特异性调控神经元活性的常用手段，在非人灵长类动物中已经能实现特异性光激活神经环路，但是对于光抑制神经投射的相关研究，仍有不小的挑战。本文研究人员运用正电子发射断层扫描（PET）结合化学遗传学选择性沉默神经环路的方法，鉴定出非人灵长类动物dlPFC神经元投射到皮质下脑区介导的高级神经功能。

 

实验结果

1. PET活体成像标记dlPFC分别投射到dCD和MDl脑区的DREADD信号

2.化学遗传学抑制dlPFC-MDl通路损伤工作记忆的延迟反应能力

        研究人员首先关注dlPFC到皮质下通路在空间记忆学习中延迟反应的作用。在dlPFC双侧注射化学遗传学病毒后，系统性给予低剂量的DCZ会导致空间延时的工作记忆出现障碍。随后研究人员分别在dCD和MDl脑区注射DCZ选择性抑制dlPFC的不同通路。发现只有抑制dlPFC-MDl通路会出现工作记忆的延迟障碍，而抑制dlPFC-dCD通路没有影响。
 

Figure 2. 化学遗传学抑制dlPFC-MDl通路损伤工作记忆的延迟反应能力

3. 化学遗传学抑制dlPFC-dCD通路改变延迟反应任务的选择偏好

        在证明特异性抑制双侧dlPFC相关通路的有效性之后，研究人员关注抑制单侧通路活性是否会对延迟反应任务产生影响。研究发现单侧抑制dlPFC-MDl通路并不会影响延迟反应任务的表现，但是单侧抑制dlPFC-dCD通路，能显著降低延迟反应任务中动物选择注射脑区相反一侧食物的准确性。
 

Figure 3. 化学遗传学抑制dlPFC-dCD通路降低延迟反应任务选择的准确性
 

4. 化学遗传学抑制dlPFC-dCD通路诱导自由选择任务的偏好性

        接着研究人员关注抑制dlPFC相关通路是否会影响动物的决策行为。实验中允许猴子自由从左侧或者右侧抓取食物，单侧抑制dlPFC-dCD通路会增加自由选择任务中猴子从同侧抓取食物的概率，而单侧抑制dlPFC-MDl通路不影响自由选择任务猴子抓取食物的方向偏好性。
 

Figure 4. 化学遗传学抑制dlPFC-dCD通路诱导自由选择任务的偏好性

        总而言之，本文作者通过化学遗传学结合PET成像技术，鉴定出非人灵长类动物dlPFC到两个皮质下区域（MDl和dCD）的投射功能，沉默dlPFC-MDl的神经投射，会损伤空间记忆能力，而沉默dlPFC-dCD会改变决策相关任务的偏好。本文结果发挥了成像技术结合化学遗传学在研究非人灵长类动物的神经环路的技术优势，为理解灵长类动物执行高级神经功能的基础神经环路提供了有价值的见解。

图片来源：Science Advances

原文链接：https://advances.sciencemag.org/content/7/26/eabg4246