社交行为是人类的最基本需求,社交行为的前提是社会识别,即动物对物种间的熟悉程度。对动物而言,新社交关系的探索是一种社会奖赏,因此动物往往花费更多的时间去探索不熟悉的事物。而缺乏新奇事物认知的动物往往更容易出现精神疾病。社会认知的完整性依赖于海马脑区的功能,其中腹侧CA3(vCA3)的神经元执行对社会记忆的编码。而研究发现背侧CA3(dCA3)的神经元在驱动小鼠的新事物认知行为中具有重要的作用,表明dCA3直接参与新奇事物认知行为。低水平的新奇事物探索行为往往与社交回避行为同时发生,社交新颖性偏好对人类和啮齿动物的社会生活至关重要。然而,人们对社交新颖性偏好潜在的神经机制知之甚少。
2022年2月23日,华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系王芳教授、陈建国教授在《Science Advances》发表研究论文“A circuit from dorsal hippocampal CA3 to parvafox nucleus mediates chronic social defeat stress-induced deficits in preference for social novelty”,揭示了慢性应激导致小鼠社交新颖性损伤的神经环路机制。这项研究以dCA3CaMKIIα+神经元为起点,研究团队使用顺行环路示踪对其下游进行筛选,发现背外侧隔核(dLS)有着密集的dCA3CaMKIIα+神经元投射,光遗传学也发现了dCA3CaMKIIα+→dLS环路的调节作用,抑制该环路会损伤小鼠社交新颖性偏好。光遗传学激活这一环路会逆转慢性社会挫败应激(CSDS)引起的社交新颖性损伤。dLS是脑中记忆信号传出的重要中转区域,dLS通过对下丘脑不同亚区的投射,驱动不同的行为,研究团队对dLS中GABA能神经元下游进行投射,发现其对下丘脑Parvafox Nucleus(PFN)有着抑制性投射,研究团队通过示踪技术和膜片钳技术验证了dLSGABA+→PFNFoxb1+→lPAG(外侧导水管周围灰质)这一神经环路,并使用光遗传技术发现了其在社交新颖性中的调节作用。该研究揭示了dCA3CaMKIIα+→dLSGABA+→PFNFoxb1+→lPAG神经环路,并阐明了其对社交新颖性偏好的调节作用,为神经精神疾病中社交新颖性损伤的治疗提供了新的靶点和思路。

结果
01
慢性应激通过抑制dCA3兴奋性神经元导致小鼠社交新颖性偏好受损
经过CSDS造模后的小鼠进行抑郁样行为检测,社会接触实验发现CSDS模型小鼠的社会接触时间明显降低,出现明显的社交回避行为。随后在三箱社交行为测试实验中,CSDS模型小鼠对不熟悉的小鼠探索行为减少,说明CSDS模型小鼠出现明显新奇社交障碍。
随后使用在体钙成像检测dCA3脑区中兴奋性神经元对社交行为的响应情况,发现正常小鼠的dCA3兴奋性神经元表现出被陌生小鼠接触激活,而CSDS模型小鼠不出现上述情况。提示dCA3CaMKIIα+神经元具有对陌生小鼠的识别能力,有可能是小鼠产生对新颖社交偏好决策的起点。
图1. CSDS降低CA3兴奋性神经元活性损伤小鼠社交新颖性偏好
02
dLS为dCA3兴奋性神经元的下游调节脑区
以dCA3兴奋性神经元为起点,通过顺行环路示踪对其下游脑区进行筛选,发现背外侧隔核(dLS)有着密集的dCA3兴奋性神经元投射,因此dLS有可能是dCA3的下游效应脑区。通过光遗传学技术发现抑制dCA3→dLS环路会损伤小鼠社交新颖性偏好。光遗传学激活这一环路会逆转CSDS引起的社交新颖性损伤。
图2. 光遗传学抑制dCA3→dLS环路损伤小鼠社交新颖性偏好
03
dLS→PFN→lPAG环路调节社交新颖性偏好
dLS是脑中记忆信号传出的重要中转区域,dLS通过对下丘脑不同亚区的投射,驱动不同的行为。通过顺行病毒示踪技术对dLS的GABA能神经元下游进行研究,发现dLS的GABA能神经元对下丘脑Parvafox Nucleus(PFN)有着抑制性投射。光遗传学激活dLS的GABA能神经元到PFN Foxb1+神经元的投射,能改善CSDS模型小鼠的社交新颖性偏好。
先前的研究发现PFN在驱动社交回避行为中发挥关键作用,其下游效应脑区为lPAG。通过示踪技术和膜片钳技术验证了dLSGABA+→PFNFoxb1+→lPAG这一神经环路的存在,使用光遗传学激活投射到lPAG的PFNFoxb1+神经元,发现能引起明显的社会回避行为。
图3. dCA3→dLS→PFN→lPAG环路调节社交新颖性偏好
结论
本文使用了多种转基因小鼠,结合光遗传学、光纤钙成像和脑片膜片钳技术,利用多种神经示踪病毒载体,发现dCA3的兴奋性神经元→dLS的GABA能神经元→PFN的Foxb1+阳性神经元→lPAG神经环路对社交新颖性偏好的调节作用,并阐明了慢性社会挫败应激通过dCA3的兴奋性神经元影响社交新颖性偏好的机制。
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