Cell Metabolism：暴饮暴食有什么危害？引发肥胖还威胁健康！

编者按

      当今世界，肥胖已成为一个重要而严重的公共健康问题，通常是由于食物摄入量过大造成能量失衡状态引起的。摄食是一项复杂的动机行为，受到机体内环境稳态（代谢与荷尔蒙变化）和非稳态的环境因素（享乐性、情绪性、认知改变）共同影响。但是人们对于非稳态的环境因素引起摄食背后的神经生物学机制，尤其是在获得环境相关线索后如何引起摄食行为仍知之甚少。因此，小编在这里给大家推荐Sarah A.Stern等人发表在《Cell Metabolism》的文章，该文发现一条导叶皮层（IC）到中央杏仁核（CeA）的环路，激活岛叶皮质Nos1（一氧化氮合酶-1）神经元抑制了中央杏仁核的饱足信号，从而导致条件性过度摄食，并最终造成日常生活中的肥胖问题，严重危害人体的身体健康。

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岛叶皮层投射神经元参与调控条件性过度摄食

      研究人员首先构建了一种线索型诱导巴浦洛夫条件性反射的进食行为，即禁食的小鼠被放在一个新的环境中（CTX+），在该环境中有丰富的食物，并且被允许进食30分钟。无论小鼠是否处于饥饿状态，当训练的老鼠放入CTX+环境中，均会出现摄食增加。而训练老鼠放入别的环境（CTX-）不会出现摄食增加。采用化学遗传学抑制岛叶皮层中的投射神经元（CaMKII阳性神经元），发现抑制CaMKII阳性神经元仅仅能阻断环境线索引起的摄食行为，而不影响24小时内食物摄入量和进食后的重新摄食，不引起小鼠的焦虑样行为。

Figure1. 岛叶皮层是调节环境线索引起过度摄食的关键脑区

条件性过度摄食需要岛叶皮质/CeA投射神经元
       明确了岛叶皮层CaMKII阳性神经元在线索引起过度摄食中的作用，研究人员通过病毒顺行示踪和逆行示踪技术寻找到岛叶皮层CaMKII阳性神经元调节的下游脑区，确认CeA（中央杏仁核）脑区为岛叶皮层（IC）的下游，化学遗传学激活IC-CeA的投射可引起CeA神经元活性增加，化学遗传学抑制IC-CeA的投射，阻断环境线索引起的过度摄食行为，降低小鼠的实时条件位置偏好，但不影响进食后的重新摄食。

  Figure 2. IC-CeA的投射调节线索引起的过度摄食行为

岛叶皮层/CeA投射神经元的分子鉴定

      接着研究人员使用Retro-Trap（翻译核糖体亲和纯化）技术标记IC中介导过度摄食的细胞类型。在SYN-NBL10小鼠的CeA注射逆行病毒CAV-GFP，让神经元表达融合到核糖体L10亚基的GFP蛋白，对IC脑区进行免疫共沉淀后进行mRNA的表达分析，发现2500个差异表达基因。进一步分析发现nNOS和NO-cGMP通路相关基因显著上调，说明NOS1是IC-CeA投射的分子标记物。

 Figure 3. IC-CeA投射神经元的分子标记物鉴定

谷氨酸能岛叶皮层Nos1神经元投射到CeA，并调节条件性过度摄食

       为了确认岛叶皮层的NOS1阳性神经元投射到CeA，研究人员在Nos1-cre小鼠注射DIO-mCherry病毒和跨突触的H129ΔTK-TT病毒，确定了IC的Nos1神经元能投射到CeA。为了进一步量化NOS1神经元投射到CeA的比例，研究人员采用AAVretro-DO-DIO-TdTomato-EGFP病毒，该病毒在Cre存在的条件下为绿色，而在无Cre的条件为红色，发现接近72%的投射神经元为Nos1阳性。化学遗传学抑制IC-CeA的Nos1阳性神经元，能阻断线索引起的摄食增加。

Figure 4. IC-CeA的NOS1神经元投射调节线索引起的过度摄食行为

岛叶皮层Nos1神经元在摄食期间被激活

       目前对于皮层的NOS1阳性神经元的功能还知之甚少，研究人员将焦点放在皮层NOS1阳性神经元在过度摄食中是否发挥作用。采用光纤钙成像研究过度进食中IC脑区NOS1神经元活性的变化，发现在CTX+环境的进食过程中，NOS1神经元活性明显上调，而在不进食期间或者非CTX+的环境中，NOS1神经元活性无明显变化。

Figure 5.IC的NOS1神经元活性增加介导过度进食

岛叶皮层Nos1神经元通过调节CeA-Pkcd活性控制食物摄入

    最后研究人员评估IC的NOS1投射神经元对CeA脑区PKCδ阳性神经元的影响。荧光标记NOS1神经元的投射和原位杂交实验进行比较，发现NOS1神经元和CeA脑区PKCδ阳性神经元存在较高比例的重叠。并且化学遗传学抑制NOS1投射神经元会降低CeA脑区PKCδ的表达，说明NOS1投射神经元抑制了PKCδ信号。

   Figure 6. NOS1神经元调节CeA脑区PKCδ阳性神经元

      总而言之，本文通过构建线索型巴普洛夫条件反射的进食行为，通过病毒示踪、化学遗传学、光纤钙成像、荧光探针原位杂交、翻译核糖体亲和纯化和行为学检测，发现条件线索可激活岛叶皮层的NOS1阳性神经元，激活的NOS1神经元通过抑制CeA的PKCδ阳性神经元，引起小鼠的过度进食。本文对人们在特定环境中摄食量增加背后的神经生物学机制进行探究，为线索信息引起的暴饮暴食的治疗提供了新的思路。

图片来源：Cell Metabolism

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S155041312100108X?via%3Dihub
 

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