揭示SUD相关神经环路与行为学的深度联系《文献解读》皮质-丘脑-基地神经节（CTBG）回路在药物滥用中的作用

          物质使用障碍（substance-use disorders, SUDs）是指使用精神活性物质导致的任何精神障碍，临床症状和综合征包括急性中毒、成瘾综合征、戒断综合征、迟发性精神病障碍等。在人类志愿者的SUD研究中，使用脑成像、复杂的行为学检测、药物使用和相关的行为学检测、在药物治疗和非药物治疗（比如经颅磁刺激）方面已经取得了一些进展。近年来，神经环路的研究进展使人们能更好的理解不同细胞在不同脑区和不同环路中行为学的调控作用。但对于大脑中SUD相关的神经回路，目前仍需要更进一步研究。本综述关注于皮质-丘脑-基地神经节（CTBG）回路在药物滥用中的作用，以便于进一步理解SUD相关的神经环路与行为学之间的联系。

         涉及到皮层、丘脑、基底神经节的环路以及通过这些环路将信号输送到脑干或进一步输送到皮层，是研究前脑解剖学和生理学的经典案例（Fig1A）。这一环路被认为是一个简单的线性结构，皮层的谷氨酸神经元投射影响纹状体的MSN神经元活性，进一步激活直接通路或间接通路，最终通过丘脑反馈到皮层。但是真实的CTBG环路并不是一个简单的线性过程Fig1B），其关联边缘环路、感觉运动环路等众多脑区，包括内侧前额叶皮层、眶额叶皮层、扣带回、顶叶皮层等皮质区域；丘脑、腹侧/背侧纹状体和杏仁核等。运动皮层和感觉皮层通过谷氨酸神经元投射到纹状体；皮层神经元也可以通过谷氨酸投射影响丘脑下核（STN），进一步通过纹状体的影响行为。

         临床研究和临床前研究发现，边缘系统到运动皮层的环路参与在正常行为到药物相关行为的转变，外界干预即使改变了动物的药物寻觅行为这一习惯，但并不会减少动物对药物的渴求程度。CTBG环路中PFC脑区的神经元、环路与功能发生变化，能中断药物的寻觅行为。基本上药物滥用都会激活纹状体和中脑边缘（VTA等）的多巴胺系统，这些多巴胺强化药物相关的奖赏信号，增强动物对药物的渴求程度。皮层和纹状体脑区的神经元能驱动药物使用早期阶段的觅药行为，并在药物渴求的情况下皮层其相关环路被激活。

        边缘系统主要涉及到药物相关的情绪变化，药物滥用会损伤海马的学习和记忆能力。杏仁核脑区涉及戒断相关的负面情绪，在戒断过程中杏仁核到前额皮层投射神经元被激活，引起成瘾记忆的复现。初级运动皮层介导目标决策早期的动机行为，在药物滥用中被激活，并且强化这一过程。背内侧纹状体（DMS）-SNr的环路调节酒精成瘾和戒断过程中的行为学效应。
 

        对于如何处理研究USD的相关环路，现代神经科学有许多强大的研究工具，如在体电生理和光遗传学工具；实时在体监测胞内神经递质的水平；功能性的磁共振（fMRI）结合光遗传学的研究方法；光遗传学和化学遗传学操纵神经元的活性、细胞内的信号通路和基因表达。随着转录组学技术的发展，转录组学和其他技术的结合使得在细胞/空间鉴定和标记数百种基因成为可能，通过单细胞测序鉴定不同类型的神经元，然后使用基因鼠结合环路操纵技术研究USD相关环路。但在使用具体方法时，必须要考虑到该方法的局限性。例如光遗传学激活虽然能促使神经环路的同步性，但光遗传学抑制突触前的轴突末梢通常存在问题。

        此外检测物质对分子、突触、细胞和环路的影响是SUD研究的重要内容。但是大多数滥用的药物相关的分子靶标知之甚少，成瘾药物靶标CB1受体的发现堪称经典。Δ-9-THC（四氢dama酚）通过激活CB1受体产生药物反应，CB1受体主要被内源性dama素（eCB）所激活，通过eCB/CB1信号抑制谷氨酸和GABA的释放，开启了研究eCB/CB1受体的热潮。
 

        几乎所有的SUD均有共同的特点：毒性反应、奖赏行为、社交障碍、戒断症状、耐受性、睡眠障碍、药物渴求和复发。但是不同药物引起的神经适应性和行为改变存在差异性。例如自身给药会引起一些神经元活性和行为学的变化，但是被动给药不会出现。dama引起的戒断症状很轻微，而兴奋剂等引起的戒断症状却十分严重。因此在研究药物相关动物模型，第一步就是确定药物相关的行为表型，例如，研究酒精使用障碍就需要深入了解相关的戒断反应，而研究dama素就不需要关注戒断反应。
 

        本文根据近期的研究进展，重新定义了CTBG环路的概念，并认为分子、细胞和环路的不断的研究进展，才能促进物质对行为影响的认知。通过传统的和最近神经科学研究出的新技术，可以重新探索药物引起的神经适应性的改变，重新理解不同物质引起表型的神经生物学基础。但是在这一过程中要注意针对不同的物质，选用合适的研究指标。


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